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Le atassie spinocerebellari (in inglese spinocerebellar ataxia - SCA) sono delle malattie neurodegenerative caratterizzate da disturbi cerebellari che consistono in perdita dell'equilibrio, della coordinazione dei movimenti e della marcia, e disatria (difficoltà nel linguaggio). In questa pagina: clinica, eziologia e test di laboratorio, consulenza genetica, prevalenza, trattamento.
Per la lista completa dei sottotipi genetici di SCA fino ad oggi identificati potete leggere qui.
Per i dettagli sul test genetico per SCA potete invece leggere qui.
Clinica
Esistono due forme di atassia spinocerebellare: la forma ereditaria o familiare (35-40% dei casi), che insorge in media attorno ai 30 anni e la forma sporadica che si manifesta attorno ai 50 anni. La forma familiare viene a sua volta classificata in vari tipi, progressivamente numerati.
La presentazione clinica può essere variabile. La sintomatologia è legata alla progressiva perdita della funzionalità del cervelletto, la cui azione è principalmente quella di moderare la forza bruta e di coordinare i movimenti ("atassia" significa, appunto, assenza di coordinazione). Nella forma familiare l'esordio è di solito con un'atassia della marcia (con sbandamenti e facilità alle cadute), alla quale si associano disturbi di coordinazione dei movimenti degli arti superiori con conseguente impaccio nell'esecuzione di movimenti fini, difficoltà di articolazione della parola (disartria) con emissione di parola "scandita" e disturbi dei movimenti oculari. Nel 40% dei casi compaiono movimenti involontari, come le mioclonie (contrazioni di un muscolo o di un gruppo di muscoli) o movimenti coreici (movimenti improvvisi, involontari e afinalistici). Nel 10% dei casi compare anche tremore intenzionale. Le singole varianti familiari possono presentare manifestazioni cliniche peculiari. Nella SCA di tipo 7, ad esempio, si associa una degenerazione retinica fino alla cecità; in altri tipi, invece, è a volte osservabile il ritardo mentale. Nelle forme sporadiche, accanto ai disturbi cerebellari fanno spesso comparsa una neuropatia periferica sensitiva e un'ipotensione ortostatica (riduzione della pressione arteriosa nel passaggio dalla posizione supina alla stazione eretta con possibilità di svenimento). In alcuni casi è descritto il piede cavo. Esistono anche forme miste in cui con compaiono segni cerebellari insieme a segni parkinsoniani. Tardivamente possono mostrarsi anche disturbi della deglutizione, incontinenza urinaria e demenza.
La malattia evolve in modo lentamente progressivo (15-20 anni) nelle forme ereditarie, in maniera più rapida (circa 5-6 anni) nelle varianti non ereditarie.
Per la diagnosi, oltre al quadro clinico, è determinante l'esecuzione della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) cerebrale che, oltre ad escludere la presenza di altre patologie a carico del sistema nervoso centrale (sclerosi multipla, tumori, lesioni vascolari), può evidenziare una riduzione delle dimensioni del cervelletto, del ponte cerebrale ed un ampliamento del IV ventricolo cerebrale. Va, tuttavia, ricordato che, all'esordio della sintomatologia, la RMN può essere normale. Fra le altre malattie che entrano in diagnosi differenziale con le atassie spinocerebellari si ricordano gli stati carenziali di vitamina B12 o vitamina E e le sindromi paraneoplastiche (soprattutto legate al carcinoma ovarico e al microcitoma polmonare).
Istologicamente, nelle forme sporadiche si osserva la presenza di inclusioni nucleari e citoplasmatiche argirofile, la perdita di neuroni e la gliosi reattiva nel cervelletto (perdita selettiva delle cellule di Purkinje), nei nuclei pontini, nel nucleo olivare inferiore, nella substantia nigra e nella corteccia cerebrale. Nelle forme familiari a trasmissione autosomica dominante più spesso si ha una degenerazione dei cordoni posteriori del midollo spinale, dei tratti spino-cerebellari e dei motoneuroni spinali.
Eziologia e test di laboratorio
Le forme di atassia spinocerebellare familiare sono geneticamente determinate e presentano nel 70% dei casi una modalità di trasmissione autosomica dominante (figli affetti nascono cioè da genitori affetti con una probabilità del 50% ad ogni gravidanza). Alcuni casi sono invece sporadici (i pazienti sono nati cioè da genitori sani per effetto di una mutazione de novo) o ereditati con modalità autosomica recessiva (gli affetti nascono cioè da genitori portatori sani con una probabilità del 25% ad ogni gravidanza). Dieci delle forme note a trasmissione autosomica dominante sono dovute all'espansione di triplette (tipi 1, 2, 3, 6, 7, 17, atrofia dentatorubro-pallidoluysiana, 10, 12 e 31). Le malattie da espansione di triplette sono caratterizzate da un peggioramento del quadro clinico all'aumentare del numero di ripetizioni delle triplette e dal fenomeno dell'anticipazione, ossia dall'aumento del numero di triplette nella trasmissione da una generazione all'altra. Altre forme a trasmissione dominante sono, invece, dovute alla presenza di mutazioni convenzionali nella sequenza del gene: mutazioni puntiformi o grosse delezioni duplicazioni (tipi 5, 11, 13, 14, 15/16/29, 27 e 28). Mutazioni del gene AFG3L2, che causano la forma autosomica dominante SCA28, possono in realtà causare anche una forma a tramissione autosomica recessiva (SPAX5): in due gemelli affetti è stata descritta omoziogsi per l'allele ipomorfo c.1847A>Gp.Y616C - PMID: 22022284.
I geni mutati nella atassia spinocerebellare fino ad ora identificati nelle forme classiche (abbreviate con SCA) sono: ATXN1, ATXN2, ATXN3, ATXN7, ATXN8OS, ATXN10, BEAN1, CACNA1A, FGF14, IFRD1, ITPR1, KCNC3, KCND3, PDYN, PPP2R2B, PRKCG, SPTBN2, TBP, TTBK2, AFG3L2. Esistono poi altre forme, distinte per particolari segni associati, per le quali numerosi altri geni sono stati identificati. Per la lista completa dei sottotipi genetici di SCA fino ad oggi identificati potete leggere qui.
Per quanto riguarda i test genetici di laboratorio delle varie forme di atassia spinocerebellare, ecco alcuni dettagli:
- per le forme di atassia spinocerebellare da espansione di tripletta è disponibile l'analisi genetica tramite fragment length analysis, sequenziamento e/o repeat primed-assay (RPA). Il repeat primed-assay (RPA) è un tipo avanzato di analisi fragment length che consente la rilevazione di espansioni estremamente grandi di triplette (nell'ordine di centinaia o migliaia di triplette). Queste grandi ripetizioni, infatti, non sarebbero rilevabili dal fragment length semplice o dal sequenziamento. I laboratori che non offrono il repeat-primed assay offrono solitamente il Southern-blot.
- per le forme di atassia spinocerebellare da mutazioni convenzionali è disponibile il sequenziamento (per la rilevazione delle mutazioni puntiformi) o il test di delezione/duplicazione tramite MLPA o qPCR. In linea di masima è consigliato procedere in prima istanza al sequenziamento, con l'eccezione del test per SCA15, poichè la grande maggioranza delle mutazioni del gene ITPR1 consistono in grosse delezioni o duplicazioni non rilevabili con il sequenziamento. Per ulteriori dettagli sul test genetico per SCA potete invece leggere anche qui.
Consulenza genetica
La consulenza genetica nell'atassia spinocerebellare è indicata in ragione della ereditarietà della malattia. La modalità di trasmissione e il fenomeno dell'anticipazione sono fra i temi più importanti. Nei pazienti affetti da una delle forme autosomiche dominante da espansione di triplette la mutazione è ereditata da uno dei genitori. Se i genitori sono entrambi non affetti, è possibile che uno di loro rechi una premutazione (un'espansione ridotta, asintomatica nel genitore, che si è espansa nella prole diventando sintomatica).
Prevalenza
La prevalenza delle forme ereditarie autosomiche dominanti é di circa 3 casi ogni 100.000 abitanti.
Trattamento
Attualmente non esiste una terapia farmacologica specifica in grado di guarire l'atassia spinocerebellare. L'unico trattamento disponibile è quello sintomatico (sul tremore, ad esempio), che tuttavia non è in grado di modificare il decorso naturale della malattia. Senz'altro utile è l'approccio riabilitativo, consistente in interventi di tipo fisioterapico e in modificazioni ambientali e dello stile di vita finalizzato a facilitare lo sfuttamento delle capacità funzionali residue del paziente e a ridurre le complicanze legate alla riduzione della motilità. [A:T, F:26.10.2013]
La malattia evolve in modo lentamente progressivo (15-20 anni) nelle forme ereditarie, in maniera più rapida (circa 5-6 anni) nelle varianti non ereditarie.
Per la diagnosi, oltre al quadro clinico, è determinante l'esecuzione della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) cerebrale che, oltre ad escludere la presenza di altre patologie a carico del sistema nervoso centrale (sclerosi multipla, tumori, lesioni vascolari), può evidenziare una riduzione delle dimensioni del cervelletto, del ponte cerebrale ed un ampliamento del IV ventricolo cerebrale. Va, tuttavia, ricordato che, all'esordio della sintomatologia, la RMN può essere normale. Fra le altre malattie che entrano in diagnosi differenziale con le atassie spinocerebellari si ricordano gli stati carenziali di vitamina B12 o vitamina E e le sindromi paraneoplastiche (soprattutto legate al carcinoma ovarico e al microcitoma polmonare).
Istologicamente, nelle forme sporadiche si osserva la presenza di inclusioni nucleari e citoplasmatiche argirofile, la perdita di neuroni e la gliosi reattiva nel cervelletto (perdita selettiva delle cellule di Purkinje), nei nuclei pontini, nel nucleo olivare inferiore, nella substantia nigra e nella corteccia cerebrale. Nelle forme familiari a trasmissione autosomica dominante più spesso si ha una degenerazione dei cordoni posteriori del midollo spinale, dei tratti spino-cerebellari e dei motoneuroni spinali.
Eziologia e test di laboratorio
Le forme di atassia spinocerebellare familiare sono geneticamente determinate e presentano nel 70% dei casi una modalità di trasmissione autosomica dominante (figli affetti nascono cioè da genitori affetti con una probabilità del 50% ad ogni gravidanza). Alcuni casi sono invece sporadici (i pazienti sono nati cioè da genitori sani per effetto di una mutazione de novo) o ereditati con modalità autosomica recessiva (gli affetti nascono cioè da genitori portatori sani con una probabilità del 25% ad ogni gravidanza). Dieci delle forme note a trasmissione autosomica dominante sono dovute all'espansione di triplette (tipi 1, 2, 3, 6, 7, 17, atrofia dentatorubro-pallidoluysiana, 10, 12 e 31). Le malattie da espansione di triplette sono caratterizzate da un peggioramento del quadro clinico all'aumentare del numero di ripetizioni delle triplette e dal fenomeno dell'anticipazione, ossia dall'aumento del numero di triplette nella trasmissione da una generazione all'altra. Altre forme a trasmissione dominante sono, invece, dovute alla presenza di mutazioni convenzionali nella sequenza del gene: mutazioni puntiformi o grosse delezioni duplicazioni (tipi 5, 11, 13, 14, 15/16/29, 27 e 28). Mutazioni del gene AFG3L2, che causano la forma autosomica dominante SCA28, possono in realtà causare anche una forma a tramissione autosomica recessiva (SPAX5): in due gemelli affetti è stata descritta omoziogsi per l'allele ipomorfo c.1847A>Gp.Y616C - PMID: 22022284.
I geni mutati nella atassia spinocerebellare fino ad ora identificati nelle forme classiche (abbreviate con SCA) sono: ATXN1, ATXN2, ATXN3, ATXN7, ATXN8OS, ATXN10, BEAN1, CACNA1A, FGF14, IFRD1, ITPR1, KCNC3, KCND3, PDYN, PPP2R2B, PRKCG, SPTBN2, TBP, TTBK2, AFG3L2. Esistono poi altre forme, distinte per particolari segni associati, per le quali numerosi altri geni sono stati identificati. Per la lista completa dei sottotipi genetici di SCA fino ad oggi identificati potete leggere qui.
Per quanto riguarda i test genetici di laboratorio delle varie forme di atassia spinocerebellare, ecco alcuni dettagli:
- per le forme di atassia spinocerebellare da espansione di tripletta è disponibile l'analisi genetica tramite fragment length analysis, sequenziamento e/o repeat primed-assay (RPA). Il repeat primed-assay (RPA) è un tipo avanzato di analisi fragment length che consente la rilevazione di espansioni estremamente grandi di triplette (nell'ordine di centinaia o migliaia di triplette). Queste grandi ripetizioni, infatti, non sarebbero rilevabili dal fragment length semplice o dal sequenziamento. I laboratori che non offrono il repeat-primed assay offrono solitamente il Southern-blot.
- per le forme di atassia spinocerebellare da mutazioni convenzionali è disponibile il sequenziamento (per la rilevazione delle mutazioni puntiformi) o il test di delezione/duplicazione tramite MLPA o qPCR. In linea di masima è consigliato procedere in prima istanza al sequenziamento, con l'eccezione del test per SCA15, poichè la grande maggioranza delle mutazioni del gene ITPR1 consistono in grosse delezioni o duplicazioni non rilevabili con il sequenziamento. Per ulteriori dettagli sul test genetico per SCA potete invece leggere anche qui.
Consulenza genetica
La consulenza genetica nell'atassia spinocerebellare è indicata in ragione della ereditarietà della malattia. La modalità di trasmissione e il fenomeno dell'anticipazione sono fra i temi più importanti. Nei pazienti affetti da una delle forme autosomiche dominante da espansione di triplette la mutazione è ereditata da uno dei genitori. Se i genitori sono entrambi non affetti, è possibile che uno di loro rechi una premutazione (un'espansione ridotta, asintomatica nel genitore, che si è espansa nella prole diventando sintomatica).
Prevalenza
La prevalenza delle forme ereditarie autosomiche dominanti é di circa 3 casi ogni 100.000 abitanti.
Trattamento
Attualmente non esiste una terapia farmacologica specifica in grado di guarire l'atassia spinocerebellare. L'unico trattamento disponibile è quello sintomatico (sul tremore, ad esempio), che tuttavia non è in grado di modificare il decorso naturale della malattia. Senz'altro utile è l'approccio riabilitativo, consistente in interventi di tipo fisioterapico e in modificazioni ambientali e dello stile di vita finalizzato a facilitare lo sfuttamento delle capacità funzionali residue del paziente e a ridurre le complicanze legate alla riduzione della motilità. [A:T, F:26.10.2013]
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