L'atassia teleangectasia (o telangectasia) è una malattia geneticamente determinata caratterizzata da atassia cerebellare progressiva, aprassia oculomotoria, infezioni frequenti, coreoatetosi, teleangectasia delle congiuntive, immunodeficienza e aumentato rischio di tumori maligni, in particolare linfoma e leucemia. Inoltre, i pazienti sono insolitamente più sensibili alle radiazioni ionizzanti (raggi X).
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| Fig. 1: atassia teleangectasia. Rappresentazione schematica del quadro clinico. |
Clinica
Le manifestazioni primarie della malattia sono l'atassia (incapacità alla coordinazione dei movimenti) che insorge fra il primo e il quarto anno di vita, la difettosa produzione verbale (linguaggio biascicato), l'aprassia oculomotoria (incapacità a seguire gli oggetti nel campo visivo), la coreoatetosi (associazione di movimenti involontari di tipo coreico ossia improvvisi, irregolari, scattanti, presenti a riposo e atetosico ossia lenti, irregolari, continui), la teleangectasia oculocutanea (piccole dilatazioni delle giunzioni tra capillari e venule), che di solito esordisce entro i sei anni di vita, le infezioni frequenti associate all'immunodeficienza umorale e cellulare, l'aumentata suscettibilità al cancro (di solito leucemia o linfoma) e l'ipersensibilità alle radiazioni ionizzanti. Altre caratteristiche della malattia sono l'invecchiamento prematuro con la comparsa di capelli grigi e anomalie endocrine come il diabete mellito insulino-resistente. Negli stadi tardivi la malattia presenta scarsa variabilità.
I pazienti affetti hanno tipicamente un'intelligenza normale, anche se il ritardo nelle risposte verbali e motorie rende difficile completare i test cognitivi; alcuni finiscono gli studi superiori con buoni risultati, altri riescono a finire l'università. Occasionalmente, tuttavia, possono manifestarsi difficoltà nell'apprendimento o ritardo mentale lieve.
La diagnosi è clinica, ma può essere completata dal test genetico, dal dosaggio dell'alfafetoproteina sierica (aumentata), dalla determinazione della presenza della proteina ATM (tramite l'immunoblotting), dal saggio di radiosensibilità, dal dosaggio dell'attività chinasica della proteina ATM. L'atrofia cerebellare inizia precocemente e il cervelletto è visibilmente più piccolo alla risonanza magnetica già dal settimo od ottavo anno di vita.
E' stata riportata una maggiore suscettibilità ai tumori anche per i soggetti eterozigoti portatori sani (tipicamente i genitori dei soggetti affetti): il rischio di cancro per questi soggetti è aumentato di quattro volte (in particolare risulta aumentato il rischio di cancro al seno). Studi in vitro hanno dimostrato che i soggetti eterozigoti portatori sani hanno un livello intermedio di radiosensibilità.
Cause
La malattia è geneticamente determinata con trasmissione autosomica recessiva. Le mutazioni sono state identificate nel gene ATM, localizzato sul cromosoma 11 (regione 11q22.3). L'analisi molecolare del gene tramite sequenziamento e analisi di delezioni/duplicazioni riesce a identificare le mutazioni-malattia nella maggioranza dei pazienti con una diagnosi clinica. La mutazione viene identificata per lo più tramite sequenziamento (90%-95% dei casi circa), mentre in una minoranza di casi la mutazione consiste in una grossa delezione o duplicazione (di poche centinaia di nucleotidi o di interi esoni) che non sono rilevabili tramite il sequenziamento e che richiedono l'analisi di delezione/duplicazione (fattibile tramite qPCR o, più spesso, tramite MLPA). Rimangono comunque dei casi in cui la mutazione-malattia non si riesce ad identificare, forse perchè localizzata profondamente in un introne. In questi casi si può procedere all'analisi di linkage, anche se non tutti i laboratori offrono questo particolare studio.
Consulenza genetica
I genitori di un paziente sono solitamente portatori sani della malattia ed hanno, ad ogni concepimento ed indipendetemente dal sesso del nascituro, una probabilità del 25% di concepire altri figli affetti dalla malattia. I portatori sani hanno anche un'aumentata suscettibilità ai tumori. Per le coppie che abbiano già avuto un figlio affetto è possibile eseguire la diagnosi prenatale genetica tramite sequenziamento o analisi di delezione/duplicazione (MLPA) o tramite l'analisi di linkage (offerta solo da alcuni laboratori specializzati). Non si deve dimenticare che i genitori portatori sani diventano essi stessi centrali nella consulenza genetica, a causa dell'aumentata suscettibilità ai tumori dei soggetti eterozigoti.
Epidemiologia
Non esiste predominanza di sesso. Negli USA l'incidenza nei neonati è di 1/40.000-100.000. Pare che la malattia sia più frequente in Portogallo e in Giappone e, più in generale, nelle popolazioni con un elevato tasso di consanguineità.
Trattamento
Il trattamento della malattia è sostanzialmente sintomatico. E' indicata la somministrazione di antiossidanti (vitamine E o acido alfa-lipoico). La terapia sostitutiva tramite la somministrazione intravenosa di immunoglobuline sembra ridurre il numero di infezioni e dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti con infezioni frequenti e severe. La fisioterapia precoce e continuativa minimizza le contratture. E' possibile una terapia di supporto per ridurre lo sbavamento, la coreoatetosi e l'atassia, anche se la risposta varia da paziente a paziente. I pazienti con bronchiectasia cronica necessitano di un'attenta igiene polmonare.
Le manifestazioni primarie della malattia sono l'atassia (incapacità alla coordinazione dei movimenti) che insorge fra il primo e il quarto anno di vita, la difettosa produzione verbale (linguaggio biascicato), l'aprassia oculomotoria (incapacità a seguire gli oggetti nel campo visivo), la coreoatetosi (associazione di movimenti involontari di tipo coreico ossia improvvisi, irregolari, scattanti, presenti a riposo e atetosico ossia lenti, irregolari, continui), la teleangectasia oculocutanea (piccole dilatazioni delle giunzioni tra capillari e venule), che di solito esordisce entro i sei anni di vita, le infezioni frequenti associate all'immunodeficienza umorale e cellulare, l'aumentata suscettibilità al cancro (di solito leucemia o linfoma) e l'ipersensibilità alle radiazioni ionizzanti. Altre caratteristiche della malattia sono l'invecchiamento prematuro con la comparsa di capelli grigi e anomalie endocrine come il diabete mellito insulino-resistente. Negli stadi tardivi la malattia presenta scarsa variabilità.
I pazienti affetti hanno tipicamente un'intelligenza normale, anche se il ritardo nelle risposte verbali e motorie rende difficile completare i test cognitivi; alcuni finiscono gli studi superiori con buoni risultati, altri riescono a finire l'università. Occasionalmente, tuttavia, possono manifestarsi difficoltà nell'apprendimento o ritardo mentale lieve.
La diagnosi è clinica, ma può essere completata dal test genetico, dal dosaggio dell'alfafetoproteina sierica (aumentata), dalla determinazione della presenza della proteina ATM (tramite l'immunoblotting), dal saggio di radiosensibilità, dal dosaggio dell'attività chinasica della proteina ATM. L'atrofia cerebellare inizia precocemente e il cervelletto è visibilmente più piccolo alla risonanza magnetica già dal settimo od ottavo anno di vita.
E' stata riportata una maggiore suscettibilità ai tumori anche per i soggetti eterozigoti portatori sani (tipicamente i genitori dei soggetti affetti): il rischio di cancro per questi soggetti è aumentato di quattro volte (in particolare risulta aumentato il rischio di cancro al seno). Studi in vitro hanno dimostrato che i soggetti eterozigoti portatori sani hanno un livello intermedio di radiosensibilità.
Cause
La malattia è geneticamente determinata con trasmissione autosomica recessiva. Le mutazioni sono state identificate nel gene ATM, localizzato sul cromosoma 11 (regione 11q22.3). L'analisi molecolare del gene tramite sequenziamento e analisi di delezioni/duplicazioni riesce a identificare le mutazioni-malattia nella maggioranza dei pazienti con una diagnosi clinica. La mutazione viene identificata per lo più tramite sequenziamento (90%-95% dei casi circa), mentre in una minoranza di casi la mutazione consiste in una grossa delezione o duplicazione (di poche centinaia di nucleotidi o di interi esoni) che non sono rilevabili tramite il sequenziamento e che richiedono l'analisi di delezione/duplicazione (fattibile tramite qPCR o, più spesso, tramite MLPA). Rimangono comunque dei casi in cui la mutazione-malattia non si riesce ad identificare, forse perchè localizzata profondamente in un introne. In questi casi si può procedere all'analisi di linkage, anche se non tutti i laboratori offrono questo particolare studio.
Consulenza genetica
I genitori di un paziente sono solitamente portatori sani della malattia ed hanno, ad ogni concepimento ed indipendetemente dal sesso del nascituro, una probabilità del 25% di concepire altri figli affetti dalla malattia. I portatori sani hanno anche un'aumentata suscettibilità ai tumori. Per le coppie che abbiano già avuto un figlio affetto è possibile eseguire la diagnosi prenatale genetica tramite sequenziamento o analisi di delezione/duplicazione (MLPA) o tramite l'analisi di linkage (offerta solo da alcuni laboratori specializzati). Non si deve dimenticare che i genitori portatori sani diventano essi stessi centrali nella consulenza genetica, a causa dell'aumentata suscettibilità ai tumori dei soggetti eterozigoti.
Epidemiologia
Non esiste predominanza di sesso. Negli USA l'incidenza nei neonati è di 1/40.000-100.000. Pare che la malattia sia più frequente in Portogallo e in Giappone e, più in generale, nelle popolazioni con un elevato tasso di consanguineità.
Trattamento
Il trattamento della malattia è sostanzialmente sintomatico. E' indicata la somministrazione di antiossidanti (vitamine E o acido alfa-lipoico). La terapia sostitutiva tramite la somministrazione intravenosa di immunoglobuline sembra ridurre il numero di infezioni e dovrebbe essere presa in considerazione nei pazienti con infezioni frequenti e severe. La fisioterapia precoce e continuativa minimizza le contratture. E' possibile una terapia di supporto per ridurre lo sbavamento, la coreoatetosi e l'atassia, anche se la risposta varia da paziente a paziente. I pazienti con bronchiectasia cronica necessitano di un'attenta igiene polmonare.
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