ETEROGENEITÀ GENETICA NELLA SINDROME DI BRUGADA

La sindrome di Brugada è una patologia cardiaca contraddistinta da anomalie della conduzione, come ad esempio le anomalie del tratto ST nelle derivazioni da V1 a V3 (che conferiscono un elevato rischio di aritmia ventricolare che può portare a morte improvvisa), il blocco atrioventricolare (blocco AV) di primo grado, il ritardo di conduzione intraventricolare, il blocco di branca destro e la sick sinus syndrome.

MALATTIE GENETICHE DA PRIONI

Le malattie genetiche da prioni includono la forma familiare della malattia di Creutzfeld-Jakob, la sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker e l'insonnia fatale familiare. La malattia simil-Huntington tipo 1 (Huntington disease like-1, HDL1), prima considerata entità clinica a se stante, è stata in realtà descritta in unico caso ed è stata perciò assimilata, per somiglianza clinica, alla sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker. L'esordio di queste patologie è tipicamente fra la terza e la nona decade di vita.

MODY: QUANDO SOSPETTARE LA DIAGNOSI?

Quando sospettare una diagnosi di MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)?

Il diabete mellito, estremamente frequente nella popolazione generale, non è una malattia genetica propriamente detta, bensì una condizione multifattoriale alla cui patogenesi la suscettibilità genetica contribuisce solo in parte. Esiste tuttavia una forma particolare di diabete mellito detta MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) che è invece una malattia genetica vera e propria.

MODY: SOTTOTIPI GENETICI

Il MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da elevata eterogeneità genetica. Sono infatti numerosi i geni che, se mutati, possono dare origine al quadro clinico del MODY. Fino ad ora sono stati identificati 11 sottotipi genetici (da MODY1 a MODY11). Qui sotto una tabella.

SINDROME DI PRADER-WILLI E OBESITÀ

La sindrome di Prader-Willi è caratterizzata da spiccata ipotonia congenita, tratti del volto caratteristici, ipogonadismo e ritardo mentale. La sindrome è causata da mutazioni che portano ad un'alterazione del pattern di imprinting della regione 15q11.2-q13, con conseguente perdita di espressione della copia paterna di questa regione cromosomica. Per maggiori informazioni sul fenomeno dell'imprinting potete leggere 10 DOMANDE FREQUENTI SUL FENOMENO DELL'IMPRINTING GENOMICO.

SINDROME 3-M (YAKUT SYNDROME - GLOOMY FACE SYNDROME)

La cosiddetta sindrome 3-M è caratterizzata da ritardo di crescita prima e dopo la nascita (nanismo), tratti del viso caratteristici (viso stretto e triangolare con guance piatte e labbra carnose) e intelligenza nella norma. Altri tratti tipici comprendono il collo corto e largo (prominenza del trapezio), torace corto, spalle quadrate con scapole alate, iperlordosi, quinto dito accorciato, talloni sporgenti e lassità articolare. I maschi mostrano ipogonadismo e a volte ipospadia (sbocco arretrato del meato uretrale).

DIAGNOSI PREIMPIANTO NON INVASIVA (NON-INVASIVE PGD)

Si sente parlare spessissimo della diagnosi prenatale non invasiva, ma non tutti sanno che all'orizzonte si profila già la diagnosi PREIMPIANTO non invasiva (non-invasive Pre-Gestational Diagnosis - PGD).

Cosa è la diagnosi preimpianto?

CELLULE STAMINALI DEL CORDONE OMBELICALE: COSA SONO? QUANTI TIPI NE ESISTONO?

Frequentissimamente si sente parlare di cellule del cordone ombelicale, della loro conservazione e del loro possibile utilizzo, presente e futuro. Per saperne di più sul'argomento potete leggere 10 DOMANDE E RISPOSTE SULLE STAMINALI DEL CORDONE OMBELICALE. Qui ci limiteremo a spiegare un po' più nel dettaglio le caratteristiche citologiche di queste cellule.

BANCA DEL CORDONE: PUBBLICA O PRIVATA?

Le richieste di estrazione e conservazione delle cellule staminali del sangue fetale (più spesso note come cellule del cordone ombelicale) sono diventate assai numerose e negli ultimi anni si sono moltiplicate le strutture (banche del cordone) che offrono il servizio di stoccaggio e conservazione (banking) - per farvi un'idea chiara su cosa siano le cellule staminali del cordone e sulla loro reale utilità potete leggere 10 DOMANDE E RISPOSTE SULLE STAMINALI DEL CORDONE OMBELICALE.

INFERTILITÀ FEMMINILE: CAUSE GENETICHE E NON GENETICHE

L'infertilità è piuttosto diffusa nella popolazione generale. Si stima, infatti, che circa il 7% di tutte le coppie siano infertili.

L'infertilità è una condizione estremamente eterogenea dal punto di vista clinico e, all'interno di una coppia, può essere legata all'uomo (vedi INFERTILITÀ MASCHILE: GENERALITÀ E DIAGNOSI DIFFERENZIALE), alla donna o essere il risultato di concause in entrambi.

CLONAZIONE: CHE COSA È?

Cosa è la clonazione?

Non capita raramente di sentir parlare di clonazione, e nei contesti più disparati. L'accezione comune è che la clonazione sia una processo attraverso il quale sia possibile ottenere copie identiche di un organismo. Il concetto è corretto, ma clonare un individuo rimane ancora pressoché impossibile. In molti ricorderanno la pecora Dolly, uno dei primi esperimenti di clonazione, che invecchiò e morì precocemente. Il problema principale della clonazione, a parte le enormi implicazioni etiche, è che, sebbene non sia difficile creare un embrione con un corredo genetico identico a quello di un altro individuo, è attualmente impossibile ricreare tutte le modificazioni epigenetiche che ne consentono lo sviluppo in un individuo sano.

TERAPIA GENICA: QUALI TERAPIE SONO STATE APPROVATE

I primi protocolli sperimentali di terapia genica risalgono al 1960. Da allora la terapia genica ha mostrato alterne fortune fra entusiasmi e delusioni degli addetti ai lavori (potete leggere anche TERAPIA GENICA: INTRODUZIONE). Sicuramente i risultati fin qui ottenuti sono limitati rispetto alla aspettative di alcuni anni fa.

VETTORI E METODI DI TRASFERIMENTO IN USO PER LA TERAPIA GENICA

Come spiegato nella lezione TERAPIA GENICA: INTRODUZIONE, esistono diversi modi per introdurre un costrutto genico all'interno di una cellula, anche se gli effetti finali sono sostanzialmente due: (1) integrazione del costrutto genico nel genoma della cellula, (2) permanenza del costrutto genico in forma episomale (cioè senza integrazione nel genoma cellulare). Gli strumenti (o vettori) che si possono utilizzare sono:

TERAPIA GENICA: INTRODUZIONE

Per terapia genica si intende l'intervento diretto sul genoma della cellula allo scopo di correggere la mutazione genetica causa della malattia. A partire dal 1960 la terapia genica viene sperimentata con alterne fortune (a dicembre 2013 erano poco meno di 2000 i protocolli sperimentali di terapia ufficialmente registrati in tutto il mondo). Fino ad ora, tuttavia, i risultati sono limitati, per lo meno rispetto alle aspettative (i farmaci fino ad ora definitivamente approvati sono soltanto due: potete leggere anche TERAPIA GENICA: QUALI FARMACI SONO STATI APPROVATI).

CELLULE STAMINALI EMBRIONALI E STAMINALI TISSUTALI

Esistono sostanzialmente due tipi di cellule staminali: (1) cellule staminali embrionali (SE) e (2) cellule staminali tissutali (ST), dette anche cellule staminali somatiche.

10 DOMANDE FREQUENTI SUL FENOMENO DELL'IMPRINTING GENOMICO

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Ecco qua dieci domande frequenti (e risposte) sul fenomeno dell'imprinting genomico.

1. COSA È L'IMPRINTING GENOMICO?

L'imprinting genomico è una modificazione epigenetica che modifica la molecola di DNA senza alterarne la sequenza nucleotidica. I meccanismi che regolano l'imprinting non sono completamente noti, ma è dimostrato che il fenomeno è mantenuto dalla metilazione delle citosine (le regioni soggette a imprinting sono solitamente ricche in sequenze CpG). L'effetto dell'impriting è sostanzialmente quello di regolare la trascrizione di alcuni geni in base alla loro origine parentale (materna o paterna), dando come effetto finale l'espressione monoallelica.

CONSANGUINEITÀ E RISCHIO RIPRODUTTIVO

Come sappiamo, il rischio riproduttivo di qualsiasi coppia della popolazione generale (cioè il rischio di concepire un figlio che arrivi alla nascita con una patologia congenita o con ritardo mentale) è pari al 3% ad ogni gravidanza. Per le coppie di consanguinei formate da cugini di primo grado questo rischio è raddoppiato (6% circa). Questo valore è dovuto all'aumentata possibilità di malattia genetica autosomica recessiva. I consanguinei, infatti, condividono una parte del patrimonio genetico e non è dunque improbabile che due cugini siano entrambi portatori sani della stessa mutazione-malattia (eterozigoti) e che trasmettano tale mutazione alla prole concependo figli omozigoti e quindi affetti (basti pensare che i cugini primi condividono 1/8, cioè il 12,5%, del patrimonio genetico).

DISCONOSCIMENTO DI PATERNITÀ

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Come e quando sospettare una paternità diversa di fronte al risultato di un test genetico? Quali alternative ci sono per confermare o escludere la diagnosi? Come va affrontato il problema in consulenza genetica?

Oggi sono numerosissime le richieste di accertamento di paternità, non di rado a seguito dei risultati di un test genetico in un figlio. Il caso tipico è quello di una famiglia nella quale nasce un figlio affetto da malattia a tramissione autosomica recessiva e nella quale il padre non risulti essere portatore di una delle due mutazioni presenti nel figlio. Si prenda ad esempio il caso di una famiglia nella quale nasca un figlio affetto da una grave malattia metabolica, nel quale il test genetico identifichi eterozigosi composta per due diverse mutazioni puntiformi A e B. All'esame genetico dei genitori (test del portatore) la madre risulta portatrice sana della mutazione A, ma il padre non risulta essere portatore della mutazione B. A questo punto le spiegazioni possono essere tre:

1) non-paternità: il padre legale non è cioè il padre naturale. Questa è la spiegazione più probabile, anche in considerazione dei dati sull'incidenza della non-paternità nella popolazione generale, che è attualmente stimata attorno al 5% (il 5% delle persone non sarebbe cioè figlia di colui che si ritiene essere il padre naturale). Secondo alcune fonti questa percentuale sarebbe addirittura maggiore.

2) scambio di campioni o un errore nell'analisi: nei laboratori certificati il tasso di errore è generalmente basso, ma l'ipotesi non è affatto da escludere. Infatti, se uno scambio di campioni resta tutto sommato poco probabile, vi sono numerosi altri fattori che possono influenzare il risultato dell'analisi fino all'estremo del falso negativo (dallo scambio di provette o piastre, all'uso di primer datati o con sequenza aspecifica, fino a problemi di tenuta di temperatura del termociclatore).

3) mutazione de novo o mosaicismo spermatico: la mutazione B è insorta de novo nello spermatozoo che ha fecondato l'ovulo o è presente in forma di mosaico in alcuni degli spermatozoi del padre. Nelle patologie a tramissione autosomica dominante il tasso di mutazioni de novo può essere molto alto, ma nelle malattie a trasmissione autosomica recessiva è da considerarsi decisamente basso. Questa ipotesi, dunque, sebbene non del tutto escludibile, non è certamente la più probabile.

Cosa dire alla coppia?

Il problema va anzitutto affrontato con la sola madre, alla quale va offerto un colloquio riservato in assenza degli altri membri della famiglia. In questo colloquio va anticipato chiaramente il problema e vanno illustrate le opzioni disponibili per dirimere la situazione (vedi sotto).

Come si può accertare la verità?

Per confermare o meno la paternità è possibile procedere al test apposito (test di paternità), nel quale vengono analizzati una serie di marcatori genetici nella triade padre-madre-figlio e il cui risultato permette di risolvere il dubbio. Nel caso la paternità sia confermata (o nel caso in cui non si desideri procedere al test di paternità) è indicato ripetere il test del portatore nel padre, allo scopo di escludere un errore in qualsiasi fase dell'analisi (dal prelievo alla lavorazione in laboratorio alla lettura e interpretazione dei dati grezzi). Se indicato, il laboratorio dovrebbe procedere a ripetere l'analisi con nuove coppie di primer allo scopo di escludere la possibilità di un'amplificazione monoallelica. Una volta che la non-paternità e l'errore di laboratorio siano stati esclusi, non resta che considerare come possibile la terza ipotesi (quella di una mutazione de novo o del mosaicismo spermatico).

Come procedere nelle gravidanze successive?

In ogni caso, quale che sia il risultato degli approfondimenti diagnostici mirati al riconoscimento o meno della paternità o dell'errore di laboratorio, nelle gravidanze successive andrà SEMPRE offerta l'analisi molecolare fetale per la ricerca di ENTRAMBE le mutazioni che sono state identificate nel figlio. Infatti, soprattutto nel caso in cui la paternità sia stata confermata, poiché non vi è modo alcuno per confermare il mosaicismo spermatico, la possibilità che un altro spermatozoo mutato arrivi a fecondazione non può mai essere esclusa. Anche nel caso di disconoscimento paterno la consulenza genetica e l'analisi molecolare prenatale vanno comunque offerte (a seconda del caso si potrà pensare di procedere all'analisi della mutazione materna seguita, in caso positivo, dall'analisi completa del gene, incluso il sequenziamento dell'intera regione codificante e, se indicato, il test delezione/duplicazione).

SINDROME DI ANGELMAN: RISCHIO DI RICORRENZA

Qual è il rischio per una coppia che abbia avuto un figlio affetto da sindrome di Angelman di concepire un secondo figlio affetto dalla stessa sindrome?

Questo rischio è altamente variabile, oscillando fra meno dell'1% e il 100%. La percentuale del rischio di ricorrenza in gravidanze successive dipende dalla causa genetica riconosciuta nel primo figlio. ATTENZIONE: la spiegazione che segue ha valore puramente didattico e non deve in alcun modo considerarsi sostitutiva della consulenza genetica, che è l'unico strumento al quale affidarsi per conoscere esattamente il rischio riproduttivo caso per caso (leggi anche il DISCLAIMER).

SINDROME DI ANGELMAN: ITER DIAGNOSTICO

Come si fa a confermare la diagnosi genetica di sindrome di Angelman?

La diagnosi genetica della sindrome di Angelman richiede non di rado l'esecuzione di un'analisi a più livelli. Andando con ordine i test più indicati sono: