Clinica
Si tratta di una sindrome da iperaccrescimento caratterizzata da macrosomia (aumentate dimensioni del corpo), macroglossia (aumentate dimensioni della lingua), organomegalia (aumentate dimensioni degli organi interni) e da erniazione dei visceri attraverso la parete addominale (onfalocele). I soggetti affetti hanno una maggiore predisposizione allo sviluppo di tumori di origine embrionale come il tumore di Wilms, il nefroblastoma, il neuroblastoma e il rabdomiosarcoma e allo sviluppo di tumori benigni e maligni in generale. Il quadro clinico può essere molto variabile. La sintomatologia in alcuni pazienti può essere anche molto sfumata. Il 50% dei casi è associato a polidramnios in gravidanza, nascita prematura e macrosomia fetale. Poichè l'ipoglicemia neonatale è frequente, la glicemia va monitorata costantemente. Frequenti sono anche anomalie dei padiglioni auricolari (pieghe o piccoli fori a fondo cieco, detti anche ear pits), citomegalia adrenocorticale e anomalie renali (displasia midollare, nefrocalcinosi, rene a spugna, nefromegalia). A volte i pazienti mostrano emipertrofia (aumento di una metà del corpo rispetto all'altra). I neonati affetti hanno un tasso di mortalità del 20%, principalmente legato alle complicanze della prematurità. Macrosomia e macroglossia compaiono di solito alla nascita, ma possono manifestarsi anche più in là. Il tasso di crescita scende intorno ai sette-otto anni d'età.
Lo sviluppo psicomotorio, tranne nei casi dovuti ad anomalie cromosomiche o nei casi con anamnesi di ipossia fetale o ipoglicemia neonatale non trattata, è solitamente normale. Infrequente è l'insorgenza di complicanze dopo l'infanzia e la prognosi nell'età adulta è pertanto favorevole.
Correlazioni genotipo-fenotipo
Le correlazioni genotipo-fenotipo fin qui descritte sono le seguenti:
- le mutazioni di CDKN1C sono associate a familiarità, onfalocele e/o labiopalatoschisi
- la disomia uniparentale paterna (entrambe le regioni 11p15 risultano di origine paterna) è associata a emipertrofia e tumore di Wilms
- la perdita di metilazione dell'imprinting center 2 (IC2) è più frequente nei gemelli monozigoti ed è associata a tumori embrionali diversi dal tumore di Wilms
- l'ipermetilazione dell'imprinting center 1 (IC1) è associata al tumore di Wilms.
Genetica
In ogni individuo la maggior parte dei geni è espressa sia nella copia di origine materna che in quella di origine paterna. Alcuni geni, tuttavia, vengono espressi o silenziati in base all'origine parentale, secondo il cosiddetto fenomeno dell'imprinting. Questo fenomeno è regolato da regioni genomiche denominate centri dell'imprinting (o imprinting centers - IC), che possono esprimere differenti stati di metilazione.
Nella regione cromosomica 11p15.5 sono stati individuati due IC (IC1 e IC2), la cui alterazione è cruciale nella genesi della sindrome di Beckwith-Wiedemann. La genetica della sindrome di Beckwith-Wiedemann è, fra tutte, una delle più complesse e variegate. Svariate sono infatti le mutazioni che possono alterare la funzionalità degli IC: duplicazioni/traslocazioni/inversioni o microdelezioni cromosomiche, cambiamenti dello stato di metilazione, mutazioni nel gene CDKN1C e disomia uniparentale (uniparental disomy, UPD: presenza di una coppia di cromosomi omologhi, o di una parte di cromosomi omologhi, ereditata da un solo genitore e non da entrambi). Alcune di queste alterazioni genetiche sono ereditarie (e pertanto trasmissibili anche ad un secondo figlio), mentre altre compaiono solo in forma sporadica, conferendo un rischio di ricorrenza ridotto.
I test di laboratorio più utilizzati nella diagnosi della sindrome sono MS-MLPA, cariotipo, FISH, CGH array e sequenziamento. Qui sotto, i tipi di mutazioni e i test utilizzati più in dettaglio:
> Alterazioni dello stato di metilazione
Nel 50% dei pazienti si ha una perdita di metilazione di IC2 che porta alla riduzione di espressione del gene CDKN1C. In un 5% dei pazienti, invece, si ha un'aggiunta di metilazione in IC1 che porta alla sovraespressione del gene IGF2 e a una ridotta epsressione del gene H19. IGF2 è normalmente espresso solo nel suo allele paterno, ma in seguito all'aggiunta di metilazione viene espresso anche nel suo allele materno. IGF2 codifica per il cosiddetto Insulin Growth Factor 2, una molecola che favorisce la crescita (vedi figura 1). H19, invece, codifica per una proteina che inbisce la crescita. Ben si capisce, dunque, come la disregolazione dell'espressione di questi due geni possa portare ad una sindrome da iperaccrescimento. Queste anomalie di metilazione possono essere sporadiche o dovute a mutazioni genomiche e, in quanto tali, ereditarie. Nella diagnosi di routine non è possibile distinguere fra alterazioni dell'IC1 e dell'IC2, ma è comuqnue possibile identificare lo stato di alterazione del pattern di metilazione. Il test più utilizzato è l'MS-MLPA (Methylation Specific - MLPA).
> UPD segmentale
Nel 20% dei casi, i pazienti mostrano una UPD segmentale della parte di cromosoma 11 che contiente la regione critica per la sindrome (11p15.5). L'UPD segmentale è un evento tipicamente post-zigotico e i pazienti mostrano perciò questa particolare alterazione cromosomica non in tutte le loro cellule, ma solo in alcune (mosaicismo). Tramite la diagnostica di routine non è possibile identificare l'origine parentale dei cromosomi e quindi l'UPD, ma è comunque possibile diagnosticare l'alterazione del pattern di metilazione che ne consegue attraverso l'MS-MLPA.
> Duplicazioni/ traslocazioni/inversioni
Nell'1% dei casi è presente una traslocazione o un'inversione trasmessa dalla madre, mentre le duplicazioni di origine paterna sono presenti in un altro 1% dei pazienti. Si tratta di riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono la regione 11p15.5 e che spesso interrompono la sequenza del gene CDKN1C. Questo tipo di mutazioni può essere identificato con il cariotipo, la FISH o la CGH array.
I test di laboratorio più utilizzati nella diagnosi della sindrome sono MS-MLPA, cariotipo, FISH, CGH array e sequenziamento. Qui sotto, i tipi di mutazioni e i test utilizzati più in dettaglio:
> Alterazioni dello stato di metilazione
Nel 50% dei pazienti si ha una perdita di metilazione di IC2 che porta alla riduzione di espressione del gene CDKN1C. In un 5% dei pazienti, invece, si ha un'aggiunta di metilazione in IC1 che porta alla sovraespressione del gene IGF2 e a una ridotta epsressione del gene H19. IGF2 è normalmente espresso solo nel suo allele paterno, ma in seguito all'aggiunta di metilazione viene espresso anche nel suo allele materno. IGF2 codifica per il cosiddetto Insulin Growth Factor 2, una molecola che favorisce la crescita (vedi figura 1). H19, invece, codifica per una proteina che inbisce la crescita. Ben si capisce, dunque, come la disregolazione dell'espressione di questi due geni possa portare ad una sindrome da iperaccrescimento. Queste anomalie di metilazione possono essere sporadiche o dovute a mutazioni genomiche e, in quanto tali, ereditarie. Nella diagnosi di routine non è possibile distinguere fra alterazioni dell'IC1 e dell'IC2, ma è comuqnue possibile identificare lo stato di alterazione del pattern di metilazione. Il test più utilizzato è l'MS-MLPA (Methylation Specific - MLPA).
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| Fig. 1: rendering della struttura della proteina Insulin Growth Factor 2, fattore di stimolazione della crescita codificato dal gene IGF2. Nella sindrome di Beckwith-Wiedemann il gene IGF2 si trova sovraepresso a causa di un'alterazione del pattern di metilazione dell'imprinting center 1 (IC1). |
> UPD segmentale
Nel 20% dei casi, i pazienti mostrano una UPD segmentale della parte di cromosoma 11 che contiente la regione critica per la sindrome (11p15.5). L'UPD segmentale è un evento tipicamente post-zigotico e i pazienti mostrano perciò questa particolare alterazione cromosomica non in tutte le loro cellule, ma solo in alcune (mosaicismo). Tramite la diagnostica di routine non è possibile identificare l'origine parentale dei cromosomi e quindi l'UPD, ma è comunque possibile diagnosticare l'alterazione del pattern di metilazione che ne consegue attraverso l'MS-MLPA.
> Duplicazioni/ traslocazioni/inversioni
Nell'1% dei casi è presente una traslocazione o un'inversione trasmessa dalla madre, mentre le duplicazioni di origine paterna sono presenti in un altro 1% dei pazienti. Si tratta di riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono la regione 11p15.5 e che spesso interrompono la sequenza del gene CDKN1C. Questo tipo di mutazioni può essere identificato con il cariotipo, la FISH o la CGH array.
> Mutazioni del gene CDKN1C
Si osservano mutazioni di questo gene nel 40% circa dei casi familiari e nel 5% dei casi sporadici. Queste mutazioni sono identificabile tramite il sequenziamento del gene CDKN1C.
> Microdelezioni
In alcuni casi è possibile la perdita di IC1 o IC2 a seguito di microdelezioni cromsomiche, per le quali è stata dimostrata la possibilità di trasmissione da parte dei genitori. Questo tipo di mutazioni può essere identificato tramite FISH, CGH array o, più semplicemente, tramite MLPA o MS-MLPA.
> Microdelezioni
In alcuni casi è possibile la perdita di IC1 o IC2 a seguito di microdelezioni cromsomiche, per le quali è stata dimostrata la possibilità di trasmissione da parte dei genitori. Questo tipo di mutazioni può essere identificato tramite FISH, CGH array o, più semplicemente, tramite MLPA o MS-MLPA.
Epidemiologia
L'incidenza della sindrome di Beckwith-Wiedemann è attualmente stimata in 1 su 13.700 nati vivi. Maschi e femmine sono colpiti in ugual proporzione.
Trattamento e consulenza genetica
Nei pazienti con macroglossia, la lingua si ingrandisce lentamente mentre la mandibola accelera la crescita per contenerla. In alcuni casi, tuttavia, tipicamente fra il secondo e il quarto anno di vita, può essere indicata la riduzione chirurgica delle dimensioni della lingua. Per evitare danni al sistema nervoso centrale è indispensabile il monitoraggio dell'ipoglicemia. A tale proposito va segnalato che l'ipoglicemia compare spesso entro la prima settimana di vita, ma occasionalmente il primo episodio può essere ritardato anche di molti mesi e i genitori andrebbero quindi istruiti sulle caratteristiche dei sintomi in modo che possano riconoscere precocemente la crisi e cercare subito l'aiuto del medico. Le neoplasie vengono trattate secondo i protocolli standard dell'oncologia pediatrica. L'eziologia della sindrome è estremamente variegata, pertanto la consulenza genetica non è facile. Potrebbe non ritenersi indicato verificare lo stato dei genitori nei casi dovuti a UPD segmentale che, in quanto evento post-zigotico e pertanto sporadico, non dovrebbe associarsi a un aumento del rischio di ricorrenza in gravidanze successive. Lo stesso dicasi per le alterazioni di metilazione in IC2, anche queste frequentemente sporadiche.
Andrebbero sempre testate le coppie di genitori con evidenza di familiarità o che abbiano un figlio affetto da possibile mutazione ereditaria: traslocazioni della regione 11p15.5 o mutazioni nel gene CDKN1C, entrambe a trasmissione materna e con un rischio di ricorrenza pari al 50%), duplicazioni della regione 11p15.5 di origine paterna (rischio di ricorrenza difficilmente quantificabile, tendenzialmente più elevato se il padre è portatore di una traslocazione) e microdelezioni. Le mutazioni di origine paterna del gene CDKN1C sono virtualmente associate a un rischio basso, ma un caso di trasmissione è già stato descritto. Anche le microdelezioni di IC1 o IC2 possono essere trasmesse e l'indagine dei genitori è perciò indicata anche in questo caso. Comunque, in tutti i casi in cui non sia identificabile la mutazione nel genitore, va sempre considerata l'ipotesi del mosaicismo germinale (cioè che la mutazione sia presente solo in alcune delle cellule uovo della madre o in alcuni degli spermatozoi del padre). La possibilità di mosaicismo germinale dà un rischio di ricorrenza aumentato nelle gravidanze successive. Di regola, quindi, per le coppie che già abbiano avuto un figlio affetto o che mostrino familiarità per la sindrome è sempre indicata l'esecuzione della diagnosi prenatale precoce, da attuarsi tramite analisi genetica e stretta sorveglianza ecografica. Anche il dosaggio dell'alfa-feto-proteina nel siero materno è utile, poichè in presenza di onfalocele può trovarsi elevata già intorno alla 16a settimana di gestazione.
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