In genetica medica si fa di solito distinzione fra patologia cromosomica e patologia genica. In effetti si tratta in entrambi i casi di malattia genetica, quello che cambia è, per così dire, la dimensione della mutazione. Va subito precisato che la gravità di una malattia genetica non è assolutamente proporzionale alla dimensione della mutazione, bensì alle sue ripercussioni biologiche.
Se paragonassimo il patrimonio genetico di un individuo ad una libreria, potremmo identificare dei grandi scaffali (i cromosomi), sui quali sono contenuti dei libri (geni), le cui parole sono costituite da una sequenza particolare di lettere (i nucleotidi). Ebbene, si possono avere patologie più o meno gravi dovute alla perdita di interi scaffali, di uno o più libri o anche solo per un semplice errore di stampa di una lettera in una parola. Nel caso in cui si perdano scaffali interi (o parte di scaffali) si parla di patologia cromosomica. Nel caso in cui si perdano uno o pochi geni o qualche parola o si abbia un errore di una singola lettera, si parla di patologia genica. Esistono condizioni caratterizzate dalla perdita di uno scaffale (o dalla presenza di uno o due scaffali in più) che non sono poi così rilevanti clinicamente (si vedano ad esempio le aneuploidie dei cromosomi sessuali, come la sindrome di Turner o la sindrome di Klinefelter) ed errori di singola lettera che possono causare fenotipi ben più importanti (si veda ad esempio l'intero capitolo delle sindromi autosomiche dominanti). È però anche vero che esistono patologie cromosomiche estremamente gravi, alcune delle quali incompatibili con la vita.
PATOLOGIA GENICA
Vediamo più un dettaglio la patologia genica. Le lettere delle parole contenuti nei libri (geni) variano moltissimo da individuo ad individuo ed è quindi ovvio che la maggior parte di queste variazioni non siano patologiche. Queste variazioni si chiamano in effetti polimorfismi e il loro effetto, dal punto di vista patologico, è nullo. I polimorfismi sono alla base della diversità genetica degli individui. Altre varianti, invece, introducono cambiamenti così importanti, che il risultato finale è quello di un fenotipo patologico.
Come nascono le mutazioni patologiche? Alcune di esse vengono ereditate dai genitori, che sono affetti dalla stessa malattia o sono portatori sani, mentre altre insorgono de novo, cioè per la prima volta nell'embrione. Le mutazioni de novo causano tratti dominanti, mentre quelle ereditate dai genitori causano tratti dominanti o recessivi. Le mutazioni de novo sono molto frequenti in tutte le condizioni che sono incompatibili con la fitness riproduttiva dell'individuo. In effetti, un paziente affetto da una grave sindrome dominante con ritardo mentale e gravi dismorfie riuscirà difficilmente ad accoppiarsi e a trasmettere la mutazione alla prole. Ne consegue che quadri clinici di questo tipo sono per lo più causati da una mutazione de novo (oppure da una mutazione che è presente nel genitore allo stato di mosaicismo germinale: il papà o la mamma sono cioè portatori della mutazione in alcuni spermatozoi o cellule uovo, ma non in tutto il loro corpo, e risultano perciò non affetti pur potendo trasmettere la malattia).
Esistono poi diverse condizioni ad ereditarietà autosomica dominante che non comportano ritardo mentale e che, essendo compatibili con la fitness riproduttiva, possono essere facilmente trasmesse alla prole. In effetti molte di queste condizioni esordiscono nell'età adulta e gli affetti non sanno nemmeno di esserlo prima di aver generato dei figli. Tali patologie possono essere più o meno gravi. Qualche esempio: tutte le cardiopatie familiari dilatative o ipertrofiche, il rene policistico dell'adulto (PKD1, PKD2), la corea di Huntington e molte altre malattie neurodegenerative da espansione di triplette.
Esistono poi le patologie geniche a trasmissione autosomica recessiva, nelle quali le mutazioni sono ereditate dai genitori, che ne sono portatori sani. Teoreticamente, anche nell'ereditarietà autosomica recessiva è possibile che una delle due mutazioni sia insorta de novo e non sia stata ereditata. Tuttavia, allorquando non si riesca a confermare lo stato del portatore sano in uno dei genitori (tipicamente nel padre) è più sensato sospettare una paternità diversa o, nel caso della madre, l'errore diagnostico di laboratorio.
PATOLOGIA CROMOSOMICA
Dal punto di vista clinico (fenotipico), l'aspetto di una sindrome di origine cromosomica può essere del tutto indistinguibile da quello di una sindrome di origine genica, tant'é che molti pazienti indirizzati in un primo momento all'indagine cromosomica, vengono poi, in caso di risultato negativo, considerati per test di genetica molecolare. Da un punto di vista laboratoristico, patologia cromosomica e patologia genica seguono due percorsi piuttosto diversi. La patologia cromosomica viene di solito diagnosticata tramite esame del cariotipo, FISH o CGH array. La patologia genica viene invece diagnosticata tramite sequenziamento (Sanger o NGS), test di delezioni/duplicazioni (MLPA o qPCR), fragment length analysis o test di metilazione (ad esempio, MS-MLPA: methylation specific MLPA), tanto per citare i principali.
