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Le variazioni nei
geni del citocromo P450 (CYP) risultano in quattro fenotipi classici che sono: metabolizzatore
ultrarapido,
estensivo,
intermedio e
lento.
Un paziente con metabolizzazione ultrarapida sarà un soggetto con copie doppie o multiple di un allele con funzionalità normale o aumentata, mentre i pazienti con metabolizzazione intermedia o lenta saranno soggetti che recano uno o più alleli fra quelli che riducono la funzionalità della proteina (tipicamente si tratta di varianti inattivanti o di delezioni del gene). Il termine metabolizzatore estensivo si riserva invece a coloro che portano due copie dell’allele normalmente funzionante. In questo caso il soggetto sarà portatore dell’
allele wild-type, detto anche
allele consensus che, nel sistema della
star allele nomenclature, corrisponde all’
allele *1. I numeri
*2,
*3,
*4 e così via rappresentano invece alleli con funzionalità alterata che, in quanto tali, portano a profili di metabolizzazione aumentata o ridotta.
La star allele nomenclature dà la possibilità di indentificare con un'unica sigla non solo una singola variante genetica, ma anche gruppi di varianti. In particolare:
A) per alleli funzionali che possono essere in concomitanza ad altri alleli clinicamente irrilevanti, si usa distinguere l’allele originale e il gruppo di alleli associati con due differenti sigle contraddistinte dall’aggiunta di una lettera dopo il numero.
Ad esempio: la sigla CYP2B6*4A rappresenta l’allele farmacogeneticamente rilevante K262R, mentre la sigla CYP2B6*4B rappresenta la combinazione fra l’allele K262R e uno o più dei polimorfismi neutri che facilmente si possono riscontrare in associazione ad esso: -2320T>C; -1778A>G; -1186C>G; -750T>C; 18053A>G. In entrambi i casi l’effetto farmacogenomico sortito è sempre quello di K262R.
B) similmente, per l’associazione fra più alleli funzionali che tendono a segregare insieme, si utilizza la sigla che identifica l’allele con l’effetto più spiccato, nominando poi le diverse combinazioni di alleli aggiungendo una lettera al numero.
Ad esempio: la sigla CYP2C19*2 identifica la mutazione di splicing 681G>A, che agisce riducendo la funzionalità della proteina. Insieme a questa variante possono ritrovarsi anche altre varianti, che mostrano sempre un effetto funzionale, ma di entità inferiore a quello di 681G>A. Ecco così che vengono adottate le seguenti sigle per identificare le associazioni più frequenti:
CYP2C19*2A: 99C>T; 681G>A; 990C>T; 991A>G
CYP2C192*B: 99C>T; 276G>C; 681G>A; 990C>T; 991A>G
CYP2C19*C: 99C>T; 481G>C; 681G>A; 990C>T; 991A>G
In ogni caso, l’effetto farmacogenetico finale sarà quello determinato da 681G>A.
Va comunque notato che i primi alleli descritti nel database delle mutazioni dei geni CYP non seguivano queste regole, ma, per semplicità, sono stati lasciati nel database senza cambiarne la sigla.
