EREDITARIETA' AUTOSOMICA RECESSIVA

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L'ereditarietà (o tramissione) autosomica recessiva è caratteristica delle malattie genetiche che si manifestano allorquando entrambe le copie di un gene (sia quella paterna sia quella materna) sono mutate. In altre parole è necessario che la proteina finale sia quantitativamente o qualitativamente alterata in doppia dose. Nell'ereditarietà autosomica recessiva i genitori sono tipicamente portatori sani di una mutazione-malattia. Le mutazioni de novo, benchè teoreticamente possibili, non sono tipiche delle malattie genetiche a tramissione autosomica recessiva.

Ogni coppia di portatori sani ha un rischio del 25% ad ogni gravidanza ed indipendentemente dal sesso del nascituro di concepire un figlio affetto. Similmente, la stessa coppia avrà il 50% di probabilità di concepire figli portatori sani e il 25% di probabilità di concepire figli sani non portatori. Caratteristiche delle malattie autosomiche recessive sono le mutazioni loss-of-function, cioè mutazioni che causano la perdita della proteina o la produzione di una proteina tronca o con funzionalità ridotta. Tipiche mutazioni loss-of-function sono le mutazioni che introducono un codone di stop (nonsense), le mutazioni frame-shifting (come le piccole delezioni, duplicazioni o inserzioni di un numero di nucleotidi non multiplo di tre) e le mutazioni dello splicing. Non sono tuttavia rare nemmeno le mutazioni missenso. L'ereditarietà autosomica recessiva è la più diffusa nella patologia genetica mendeliana: le malattie autosomiche recessive sono cioè le più frequenti.

DOMANDE FREQUENTI SULL'EREDITARIETA' AUTOSOMICA RECESSIVA

1. I genitori di un paiente affetto da malattia autosomica recessiva sono sempre portatori sani?

Quasi sempre sì. A differenza di quanto accade nell'ereditarietà autosomica dominante, le mutazioni de novo sono praticamente inestistenti nell'ereditarietà autosomica recessiva. Ciò significa che laddove uno (o entrambi) i genitori siano identificati dal test genetico come non portatori, piuttosto che pensare all'ipotesi di una mutazione de novo, ha più senso pensare ad altre ipotesi come la paternità alternativa, un'adozione non dichiarata (il paziente non è cioè figlio naturale dei genitori), un errore di laboratorio (problemi con la metodica o scambio dei campioni) o un errore in fase di prelievo (etichettatura sbagliata dei campioni). In alcuni rarissimi casi, la mutazione presente in omozigosi (cioè in doppia dose) nel paziente affetto può derivare da uno solo e non da entrambi i genitori a causa di un fenomeno di disomia uniparentale: per un determinato cromosoma il feto viene cioè a trovarsi portatore di due copie di origine uniparentale.

2. I portatori sani sono davvero sani?

Sì. Tuttavia esistono alcune condizioni autosomiche recessive nelle quali i portatori sani, pur non essendo affetti dalla malattia, possono presentare una suscettibilità aumentata ad alcune patologie tipiche del quadro clinico della malattia in questione o possono presentare segni sfumati della malattai in particolari condizioni ambientali. Si pensi ad esempio all'atassia teleangectasia, malattia autosomica recessiva caratterizzata da atassia cerebellare progressiva, aprassia oculomotoria, infezioni frequenti, coreoatetosi, teleangectasia delle congiuntive, immunodeficienza e aumentato rischio di tumori maligni, nella quale i genitori portatori sani sono esposti ad un rischio aumentato di patologia tumorale, in particolare di cancro alla mammella.

3. Può una stessa malattia manifestarsi in forma diversa da paziente a paziente?

Per le carateristiche biologiche del processo patogenetico, le malattie autosomiche recessive presentano una variabilità clinica assai più ridotta rispetto a quella tipica delle malattie autosomiche dominanti. Non è tuttavia infrequente che una malattia autosomica recessiva si manifesti in sottotipi diversi (molto spesso ufficialmente suddivisi e categorizzati), soprattutto per quanto riguarda età d'esordio e gravità (si pensi, ad esempio, a patologie come la miopatia nemalinica o le lipofuscinosi ceroidi, che possono manifestarsi in forma congenita, infantile, giovanile o dell'età adulta). Talvolta i diversi sottotipi clinici sono dovuti alla presenza di certe mutazioni piuttosto che di altre (sono cioè dovute ad una precisa correlazione genotipo-fenotipo), talaltra non è possibile dimostrare alcuna associazione ricorrente fra un certo tipo di quadro clinico e le sottostanti mutazioni genetiche.

4. Se una coppia di portatori sani ha già concepito un figlio affetto, i successivi tre saranno sani?

Non è assolutamente possibile dirlo! Va ricordato che il rischio del 25% di concepire un figlio affetto si rinnova ad OGNI gravidanza.

5. È possibile fare la diagnosi prenatale precoce?

Sì, è possibile procedere alla diagnosi genetica prenatale precoce ogniqualvolta la malattia sia stata clinicamente diagnosticata e geneticamente confermata tramite l'identificazione della mutazione (o delle mutazioni) nel primo figlio affetto (o nel familiare affetto). Laddove la mutazione genetica familiare non sia nota, la diagnosi genetica prenatale può essere estremamente complicata, fino ad essere addirittura sconsigliabile. Per ulteriori dettagli sulle indagini prenatali in assenza di informazione genetica, potete leggere la lezione DIAGNOSI PRENATALE SENZA MUTAZIONE NOTA.

6. Anche le patologie cromosomiche possoo essere autosomiche recessive?

La risposta è no. L'ereditarietà mendeliana è tipica della patologia genica e non della patologia cromosomica. Le aberrazioni cromosomiche di grandi dimensioni (anomalie macroscopiche di numero o di struttura) anche quando siano causate dallo sbilanciamento di un riarrangiamento bilanciato presente in uno dei due genitori, non vengono mai ereditate secondo i principi dell'ereditarietà mendeliana.

8. Il ritardo mentale fa parte del quadro clinico delle malattie a tramissione autosomica dominante?

Dipende. Esistono malattie genetiche autosomiche recessive quasi invariabilmente associate a ritardo mentale da lieve a grave, ma esistono anche parecchie condizioni autosomiche recessive che non sono caratterizzate da ritardo mentale.

9. Quali cure esistono per le malattie autosomiche recessive?

Le cosiddette malattie metaboliche, cioè quelle dovute a deficit enzimatici, sono quasi tuttte autosomiche recessive. Il motivo è semplice: un perdita di proteina pari al 50% soltanto è sufficiente a garantire il normale funzionamento dei processi metabolici (è il caso dei portatori sani), mentre affinchè la malattia si manifesti è necessaria un perdita del 100% (o comunque di più del 50%) della proteina. Questo è il motivo per il quale le malattie metaboliche sono spessimo a tramissione autosomica recessiva. Per alcune di queste malattie sono state messe a punto, già da anni, terapie enzimatiche sostituive molto costose, ma molto efficienti. Si pensi, ad esempio, alla malattia di Fabry, alla sindrome di Hunter o alla malattia di Gaucher.

10. Che probabilità hanno gli affetti e i fratelli dei affetti di concepire figli a loro volta affetti?

Come detto, una malattia autosomica recessiva è ereditata da due genitori che sono portatori sani. Un soggetto affetto è necessariamente portatore obbligato e, ad ogni concepimento, trasmetterà necessariamente una mutazione al figlio. Tuttavia, affinchè il figlio manifesti la malattia, è necessario che erediti una seconda mutazione dall'altro genitore; è cioè necessario che l'altro genitore sia portatore sano della stessa malattia. Poichè le malattie genetiche sono generalmente malattie rare, l'incontro con un portatore sano non avviene frequentemente. Similmente, un fratello di un soggetto affetto che sia portatore sano dovrà incontrare un altro portatore sano per avere un rischio di concepire un figlio affetto. Riassumendo, si può dire che il rischio per gli affetti e i fratelli dei soggetti affetti di concepire figli affetti non è elevato, anche se è comunque superiore a quello della popolazione generale. Laddove possibile (cioè laddove la mutazione familiare sia nota) e ogni qualvolta lo stato di portatore del partner non sia noto, è comunque indicato procedere alla diagnosi genetica prenatale in ogni gravidanza.

Per una discussione unitaria su tutti gli altri tipi di ereditarietà potete leggere la lezione I VARI TIPI DI EREDITARIETA'.

Per una discussione su tutti i tipi di ereditarietà mendeliana e mitocondriale potete leggere qui.

Per una discussione su tutti i tipi di ereditarietà mendeliana e mitocondriale potete leggere qui.