EREDITARIETÀ AUTOSOMICA DOMINANTE

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L'ereditarietà (o trasmissione) autosomica dominante è tipica di malattie genetiche che si manifestano allorquando una soltanto delle due copie di un gene (quella paterna o quella materna) è mutata. Nell'ereditarietà autosomica dominante la malattia si trasmette da un genitore affetto alla prole, ma si possono avere anche genitori sani.
Tipiche delle malattie autosomiche dominanti sono, infatti, le mutazioni de novo (cioè insorte per la prima volta nell'embrione) o mutazioni derivate da mosaicimo germinale parentale (stato nel quale uno dei due genitori reca la mutazione-malattia solo in alcune delle sue cellule germinali, spermatozoi o cellule uovo). Quando uno dei genitori è affetto, il rischio per la coppia di concepire figli affetti dalla stessa malattia è pari al 50% ad ogni gravidanza ed indipendentemente dal sesso del nascituro. Nei casi de novo si attribuisce un rischio di ricorrenza empirico nelle gravidanze successive pari a circa il 5% poiché non si può mai dire con certezza se la mutazione sia realmenteinsorta  de novo o se sia presente a mosaico nelle gonadi di uno dei genitori. Le malattie autosomiche dominanti sono spesso dovute a mutazioni gain-of-function o a mutazioni che causano aploinsufficienza.

DOMANDE FREQUENTI SULL'EREDITARIETÀ AUTOSOMICA DOMINANTE

1. I genitori sono sempre affetti?

Dipende. Anzitutto solo uno dei due genitori è affetto. Ma non sempre. Nei casi dovuti a mutazioni de novo o a mutazioni derivate da mosaicismo germinale parentale, nessuno dei due genitori è affetto e si può dunque dire a tutti gli effetti che la malattia appare per la prima volta nella famiglia. Un altro motivo per il quale nessuno dei due genitori appare affetto è la possibilità della penetranza incompleta. In alcune malattie a tramissione autosomica dominante, la malattia può non essere clinicamente evidente anche nei soggetti che rechino la mutazione. Questo fenomeno, detto penetranza incompleta, è verosimilmente causato dall'azione di fattori epigenetici che modulano l'effetto patogeno della mutazione-malattia. Un soggetto recante la mutazione-malattia, anche se non affetto, può comunque trasmettere la mutazione alla prole. È comunque bene ricordare che non tutte le malattie autosomiche dominanti presentano penetranza incompleta.

2. Può un soggetto affetto trasmettere la malattia alla prole?

Certamente sì, con un rischio pari al 50% ad ogni gravidanza ed indipendentemente dal sesso del nascituro. Va tuttavia ricordato che alcune gravi sindromi autosomiche dominanti non consentono al paziente di raggiungere la fitness riproduttiva, cioè di accoppiarsi e riprodursi (si pensi alle sindromi con grave ritardo mentale o con prospettive di sopravvivenza molto limitate).

3. Può la malattia manifestarsi in maniera diversa o con gravità variabile in membri diversi di una stessa famiglia?

Spesso sì. Le malattie genetiche autosomiche dominanti sono spesso caratterizzate da penetranza incompleta (alcuni soggetti recanti la mutazione possono anche non sviluppare la malattia) e da espressività variabile (da soggetto a soggetto, cioè, anche all'interno di una stessa famiglia, segni e sintomi possono variare notevolmente, sia pur nei limiti dello spettro clinico caratteristico della malattia).

4. Può un genitore affetto concepire più di un figlio affetto?

Certamente sì. È bene ricordare che il rischio di ricorrenza del 50%, oltre ad essere indipendente dal sesso del nascituro, si rinnova ad OGNI gravidanza.

5. È possibile fare la diagnosi prenatale precoce di una malattia autosomica dominante?

Sì, a meno che la diagnosi clinica della malattia che segrega nella famiglia sia ben precisa e la mutazione-malattia sia già stata identificata tramite apposito test genetico molecolare

6. È indicata la diagnosi prenatale precoce anche nei casi di mutazione de novo?

Sì, proprio perchè non è mai possibile sapere se una mutazione sia effettivamente de novo (e quindi unica) o derivata da uno stato di mosaicismo gonadico parentale, la diagnosi prenatale precoce è indicata anche nei casi di verosimile mutazione de novo nel primo figlio. In effetti, il mosacismo gonadico conferisce un rischio di ricorrenza empirico stimato attorno al 5% ad ogni gravidanza.

7. Le patologie cromosomiche sono autosomiche dominanti?

No, l'ereditarietà mendeliana è tipica della patologia genica e non della patologia cromosomica. Le aberrazioni cromosomiche di grandi dimensioni (anomalie macroscopiche di numero o di struttura) anche quando siano causate dallo sbilanciamento di un riarrangiamento bilanciato presente in uno dei due genitori, non vengono mai ereditati secondo i principi dell'ereditarietà mendeliana (basti pensare che gli embrioni con corredo cromosomico sbilanciato vanno spesso incontro a selezione negativa nelle fasi precoci della gravidanza, alterando in modo significativo ma difficilmente calcolabile le percentuali relative alla possibilità di concepire figli affetti).

8. Il ritardo mentale fa parte del quadro clinico delle malattie a tramissione autosomica dominante?

Non sempre. Esistono numerose sindromi autosomiche dominanti caratterizzate da quadri malformativi complessi che includono il ritardo mentale, ma esistono anche numerose condizioni non gravi, che sono compatibili con uno stile di vita pressochè normale (o non gravemente compromesso) e con l'integrità della fitness riproduttiva.

9. Esistono cure per le malattie a tramissione autosomica dominante?

La disponibilità di trattamento per le malattie genetiche non dipende dal tipo di ereditarietà, ma dal tipo di malattia, in particolare dalla gravità, dalla progressione (se si tratti cioè di disturbi statici o di disturbi evolutivi), dal meccanismo patogenetico sottostante (per alcune disturbi, anche gravi, di tipo metabolico sono già disponibili terapie enzimatiche sostitutive che, benchè costose, possono notevolmente migliorare il quadro clinico) e dall'evoluzione dei trattamenti sintomatici disponibili.

10. È  la terapia genica una soluzione per le malattie autosomiche dominanti?

Come detto, la possibilità di cura delle malattie genetiche non dipende dal tipo di ereditarietà, ma dalle caratteristiche eziologiche e cliniche della malattia. In linea di massima si può dire che, per ora, la terapia genica è ancora in fase sperimentale e che purtroppo i protocolli validati per l'uso sull'uomo sono veramente poschissimi. In compenso, per alcune malattie enzimatiche è già disponibile la terapia enziamtica sostitutiva tramite enzimi ottenuti con la tecnica del DNA ricombinante.

Per una discussione su tutti i tipi di ereditarietà mendeliana e mitocondriale potete leggere qui.