Le modalità di tramissione autosomica dominante, autosomica recessiva e X-linked sono anche note come ereditarietà mendeliana, dal nome dello scienziato che per primo le ha caratterizzate: il famoso Gregory Mendel. I diversi tipi di tramissione dipendono dalla struttura del genoma, che è costituito da 22 cromosomi presenti in duplice copia (quindi 44 in tutto, detti autosomi), più due cromosomi sessuali (che sono due X in una femmina e un X e un Y in un maschio) più un numero imprecisato di molecole di DNA mitocondriale (mtDNA).
Il patrimonio genetico costituito dagli autosomi si può quindi definire doppio (o "simmetrico"), essendo in effetti costituito da cromosomi omologhi a due a due (le cosiddette coppie di omologhi), ereditati uno dalla madre e l'altro da padre. Dunque, tranne qualche eccezione, ogni gene autosomico è presente in duplice copia, una per ogni cromosoma omologo.
Il patrimonio genetico contenuto nei cromosomi sessuali è invece apparantemente asimmetrico nei maschi, poichè il cromosoma Y è molto più piccolo del cromosoma X. Questo apparente squilibrio è tuttavia compensato dal fenomeno dell'inattivazione dell'X, a causa del quale si assiste, nelle femmine, all'inattivazione di uno dei due cromosomi X (questo fenomeno è noto anche come lyonizzazione).
Il DNA mitocodriale invece è cosituito da multiple copie di una piccola molecola di DNA circolare, alcune delle quali possono recare mutazioni. Come detto, il DNA mitocondriale è ereditato esclusivamente dalla madre.
Malattie autosomiche dominanti
Le malattie autosomiche dominanti sono quelle che si manifestano quando una sola copia del gene è mutata. Le malattie a tramissione autosomica dominante sono spesso causate da mutazioni gain-of-function, cioè da mutazioni che modificano profondamente la funzione della proteina (tipicamente mutazioni missenso). In altri casi sono causate da aploinsufficienza, ossia da mutazioni che causano una perdita di funzionalità proteica. Nelle malattie dominanti dovute ad aploinsufficienza la copia non mutata del gene non è in grado di sopperire al perdita di funzione causata dalla copia mutata, poichè la proteina in questione deve restare in rapporti quantitativi fissi con le altre proteine coinvolte in un determinato processo metabolico. In altri termini, le malattie da aploinsufficienza sono causate non da una perdita quantitiva in assoluto, ma dalla perdita di una proporzione quantitativa.
Malattie autosomiche recessive
Le mallattie a tramissione autosomica rcessiva si manifestano quando entrambe le copie di un gene, quella paterna e quella materna sono mutate. I genitori sono quasi sempre portatori sani, recano cioè una sola copia mutata del gene. Tipicamente le malattie a tramissione autosomica recessiva sono causate da mutazioni che causano perdita di funzione (come ad esempio le mutazioni che introducono un codone di stop). Esempi caratteristici di malattia autosomica recessiva sono le malattie metaboliche, quelle cioè causate dalla perdita di funzionalità di un enzima. Trattandosi di malattie causate da perdite quantitative di prodotto proteico (ma meno sensibili alla perdita di proporzioni quantitative come invece accade nell'aploinsufficienza), i genitori portatori sani non manifestano alcun sintomo, poiché la quantità di proteina prodotta dalla copia non mutata del gene è sufficiente a garantire il normale funzionamento delle funzioni metaboliche. Sebbene le mutazioni nonsenso sia molto rappresentate nella tramissione autosomica recessiva, non mancano mutazioni missenso, che possono essere rilevate invero assai frequentemente.
Malattie a trasmissione X-linked
Forse impropriamente suddivise anche queste in dominanti e recessive, le malattie a tramissione X-linekd sono causate da mutazioni dei geni localizzati sul cromosoma X. Considerando che le femmine posseggono due cromosomi X mentre i maschi posseggono un cromosoma X e un cromosoma Y, ben si intuisce il pattern del tutto caratteristico dell'ereditarietà di queste malattie. Sebbene un po' artificiosa, la suddivivisione in ereditarietà X-linked recessiva e X-linked dominante è didatticamente e clinicamente pratica. Nella tramissione X-linked recessiva le femmine sono tipicamente portatrici sane (anche se a causa della casualità dell'inattivazione dell'X possono essere occasionalmente affetti da segni sfumati della malattia), mentre i maschi recanti la mutazione sono affetti. Nella tramissione X-linked dominante sono invece affette le femmine (si tratta solitamente di malattie molto gravi, come ad esempio la sindrome di Rett), mentre nei feti maschi la mutazione è addirittura incompatibile con la vita.
Malattie a trasmissione mitocondriale
Sono causate da mutazioni nelle molecole di DNA circolare presenti nei mitocondri (mtDNA). Maschi e femmine possono essere affetti in egual misura, ma solo le femmine possono trasmettere la malattia, poiché il contributo degli spermatozoi al DNA mitocondriale dell'embione è del tutto trascurabile. Affinché la malattia di manifesti, è necessario che si raggiunga un certo carico mutazionale, cioè che la mutazione-malattia sia presente in un numero sufficientemente elevato di molecole di mtDNA. Per saperne di più potete leggere la lezione EREDITARIETÀ MITOCONDRIALE.
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