È possibile che una paziente sia portatrice di più di una mutazione-malattia nei geni BRCA1 e/o BRCA2?
Un piccola percentuale di tumori alla mammella insorge su condizioni di elevata suscettibilità geneticamente determinata. Si tratta dei tumori relati alla presenza di mutazioni nei geni BRCA1, BRCA2 o altri geni (come, ad esempio, RAD51C e RAD51D).
A volte si parla di cancro ereditario, ma la definizione appare impropria, poiché quella che è ereditario non è il tumore in sé, ma la predisposizione genetica allo sviluppo del tumore. La presenza di una mutazione-malattia in uno dei geni in questione conferisce in effetti un rischio molto elevato di sviluppare il cancro alla mammella. Questo tratto di suscettibilità viene trasmesso con modalità autosomica dominante. Come tipico della tramissione autosomica dominante, la mutazione che segrega nella famiglia è di solito una sola e allo stato eterozigote. Tuttavia sono state descritte anche alcune famiglie (sia pur raramente) nelle quali segregano più di una mutazione-malattia. Queste mutazioni multiple possono trovarsi in membri diversi della famiglia (vale a dire che alcuni soggetti recano una mutazione e altri un'altra), ma anche nello stesso soggetto, in uno stato di cosiddetta doppia eterozigosi.
Heidemann S e altri (2012, PMID: 22535016) hanno dichiarato che le donne portatrici sia di una mutazione-malattia in BRCA1 che di una mutazione-malattia in BRCA2 possano sviluppare una malattia più grave e con un'insorgenza anticipata rispetto alle donne con una sola mutazione. Al contrario, Lavie O e altri (2012, PMID: 20924075), che hanno condotto uno studio su un campione di di ebrei Ashkenazi nel quale hanno rilevato un'incidenza di ben l'1,85% di pazienti doppie eterozigoti per una mutazione in BRCA1 e una in BRCA2, sostengono che la doppia eterozigosi non comporti un rischio di sviluppare una malattia più grave, sebbene l'età d'esordio possa essere leggermente anticipata. È interessarante sottolineare come gli stessi autori non abbiano identificato nemmeno una paziente con due mutazioni nello stesso gene (ossia pazienti omozigoti o eterozigoti composti), giungendo alla conclusione che la presenza di due mutazioni nello stesso gene possa essere una condizione genetica talmente grave da non essere nemmeno compatibile con la vita. A parziale, indiretta conferma di ciò si può riportare l'esempio di Stoppa-Lyonnet e altri (1996, PMID: 8755940) che, pur avendo identificato una famiglia in cui segregavano due mutazioni BRCA1, non hanno trovato nessun individuo portatore di entrambe le mutazioni. Molto argutamente, Stoppa-Lyonnet e altri hanno anche fatto osservare come gli studi di linkage possano risultare fallaci o devianti laddove non si sia abbastanza pervicaci dal sospettare anche la presenza di una seconda mutazione nello stesso gene.
Altri casi di pazienti doppi eterozigoti sono stati riportati da da Leegte e altri (2012, PMID: 15744030): anche Leegte, come Lavie, sembra voler dire che la doppia eterozigosi non tende ad associarsi a un quadro clinico più severo, avendo osservato nel suo studio che la presenza di una mutazione in BRCA1 e una in BRCA2 nello stesso individuo può correlare sia con il tumore unilaterale a insorgenza precoce (26 anni) che con casi liberi da malattia all'età di 70 anni.
Cortesi L e altri (2003, PMID: 12673274) hanno invece riportato il caso di una famiglia in cui segregavano sia una mutazione in BRCA1 che una mutazione in BRCA2. Tuttavia, in questa famiglia, nessun individuo era doppio eterozigote per entrambe le mutazioni: ciascun paziente era cioè portatore o della mutazione in BRCA1 o della mutazione in BRCA2.
Anche Liede A e altri hanno descritto un caso simile, in cui le mutazioni che segregevano nella famiglia erano addirittura tre (due in BRCA1 e una in BRCA2), ma, anche qui, nessun individuo era portatore di più di una mutazione.
Come già anticipato, fino ad ora nessun paziente omozigote per una mutazione in BRCA1 è stato identificato (si pensa addirittura che un tale genotipo sia incompatibile con la vita). Si sa, invece, che mutazioni in omozogosi o eterozigosi composta nel gene BRCA2 causano l'anemia di Fanconi.
Curiosamente, in un giovane paziente maschio di 13 anni affetto da medulloblastoma è stata identificata una mutazione missenso omozigote in BRCA2 (Bayrakli F et al 2011, PMID: 22044372).
Riassumendo, si può dire che, sulla base della letteratura scientifica circa le mutazioni multiple di BRCA1/BRCA2), sembrano essere possibili le seguenti evenienze:
- segregazione di una mutazione di BRCA1 e di una mutazione di BRCA2 in una stessa famiglia, con la possibilità che alcuni membri della famiglia portino entrambe le mutazioni (doppia eterozigosi). Sembra essere ancora controverso se la doppia eterozigosi sia da ritenersi o meno un fattore di rischio per un'esordio anticipato e un decorso più grave della malattia.
- segregazione di due mutazioni di BRCA1 in una famiglia. In tal caso ogni membro della famiglia dovrebbe essere portatore o di una mutazione o dell'altra, poiché si pensa che l'omozigosi o l'eterozigosi composta per due mutazioni BRCA1 sia addirittura incompatibile con la vita.
- omozigosi o eterozigosi composta per due mutazioni di BRCA2: questi genotipi sono già noti per essere causa di anemia di Fanconi. Un'adolescente affetto da medulloblastoma è stato identificato portatore di una mutazione misssenso omozigote in BRCA2.
- segregazione di ben tre diverse mutazioni nei geni BRCA (ad esempio due in BRCA1 e una in BRCA2).
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A volte si parla di cancro ereditario, ma la definizione appare impropria, poiché quella che è ereditario non è il tumore in sé, ma la predisposizione genetica allo sviluppo del tumore. La presenza di una mutazione-malattia in uno dei geni in questione conferisce in effetti un rischio molto elevato di sviluppare il cancro alla mammella. Questo tratto di suscettibilità viene trasmesso con modalità autosomica dominante. Come tipico della tramissione autosomica dominante, la mutazione che segrega nella famiglia è di solito una sola e allo stato eterozigote. Tuttavia sono state descritte anche alcune famiglie (sia pur raramente) nelle quali segregano più di una mutazione-malattia. Queste mutazioni multiple possono trovarsi in membri diversi della famiglia (vale a dire che alcuni soggetti recano una mutazione e altri un'altra), ma anche nello stesso soggetto, in uno stato di cosiddetta doppia eterozigosi.
Heidemann S e altri (2012, PMID: 22535016) hanno dichiarato che le donne portatrici sia di una mutazione-malattia in BRCA1 che di una mutazione-malattia in BRCA2 possano sviluppare una malattia più grave e con un'insorgenza anticipata rispetto alle donne con una sola mutazione. Al contrario, Lavie O e altri (2012, PMID: 20924075), che hanno condotto uno studio su un campione di di ebrei Ashkenazi nel quale hanno rilevato un'incidenza di ben l'1,85% di pazienti doppie eterozigoti per una mutazione in BRCA1 e una in BRCA2, sostengono che la doppia eterozigosi non comporti un rischio di sviluppare una malattia più grave, sebbene l'età d'esordio possa essere leggermente anticipata. È interessarante sottolineare come gli stessi autori non abbiano identificato nemmeno una paziente con due mutazioni nello stesso gene (ossia pazienti omozigoti o eterozigoti composti), giungendo alla conclusione che la presenza di due mutazioni nello stesso gene possa essere una condizione genetica talmente grave da non essere nemmeno compatibile con la vita. A parziale, indiretta conferma di ciò si può riportare l'esempio di Stoppa-Lyonnet e altri (1996, PMID: 8755940) che, pur avendo identificato una famiglia in cui segregavano due mutazioni BRCA1, non hanno trovato nessun individuo portatore di entrambe le mutazioni. Molto argutamente, Stoppa-Lyonnet e altri hanno anche fatto osservare come gli studi di linkage possano risultare fallaci o devianti laddove non si sia abbastanza pervicaci dal sospettare anche la presenza di una seconda mutazione nello stesso gene.
Altri casi di pazienti doppi eterozigoti sono stati riportati da da Leegte e altri (2012, PMID: 15744030): anche Leegte, come Lavie, sembra voler dire che la doppia eterozigosi non tende ad associarsi a un quadro clinico più severo, avendo osservato nel suo studio che la presenza di una mutazione in BRCA1 e una in BRCA2 nello stesso individuo può correlare sia con il tumore unilaterale a insorgenza precoce (26 anni) che con casi liberi da malattia all'età di 70 anni.
Cortesi L e altri (2003, PMID: 12673274) hanno invece riportato il caso di una famiglia in cui segregavano sia una mutazione in BRCA1 che una mutazione in BRCA2. Tuttavia, in questa famiglia, nessun individuo era doppio eterozigote per entrambe le mutazioni: ciascun paziente era cioè portatore o della mutazione in BRCA1 o della mutazione in BRCA2.
Anche Liede A e altri hanno descritto un caso simile, in cui le mutazioni che segregevano nella famiglia erano addirittura tre (due in BRCA1 e una in BRCA2), ma, anche qui, nessun individuo era portatore di più di una mutazione.
Come già anticipato, fino ad ora nessun paziente omozigote per una mutazione in BRCA1 è stato identificato (si pensa addirittura che un tale genotipo sia incompatibile con la vita). Si sa, invece, che mutazioni in omozogosi o eterozigosi composta nel gene BRCA2 causano l'anemia di Fanconi.
Curiosamente, in un giovane paziente maschio di 13 anni affetto da medulloblastoma è stata identificata una mutazione missenso omozigote in BRCA2 (Bayrakli F et al 2011, PMID: 22044372).
Riassumendo, si può dire che, sulla base della letteratura scientifica circa le mutazioni multiple di BRCA1/BRCA2), sembrano essere possibili le seguenti evenienze:
- segregazione di una mutazione di BRCA1 e di una mutazione di BRCA2 in una stessa famiglia, con la possibilità che alcuni membri della famiglia portino entrambe le mutazioni (doppia eterozigosi). Sembra essere ancora controverso se la doppia eterozigosi sia da ritenersi o meno un fattore di rischio per un'esordio anticipato e un decorso più grave della malattia.
- segregazione di due mutazioni di BRCA1 in una famiglia. In tal caso ogni membro della famiglia dovrebbe essere portatore o di una mutazione o dell'altra, poiché si pensa che l'omozigosi o l'eterozigosi composta per due mutazioni BRCA1 sia addirittura incompatibile con la vita.
- omozigosi o eterozigosi composta per due mutazioni di BRCA2: questi genotipi sono già noti per essere causa di anemia di Fanconi. Un'adolescente affetto da medulloblastoma è stato identificato portatore di una mutazione misssenso omozigote in BRCA2.
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