Splendido: state per essere reindirizzati alla versione aggiornata di questa pagina...
Se il redirect richiede più di 5 secondi, cliccate qui.
Sappiamo che gli
apparati dell’organismo umano sono spesso in sovrabbondanza
funzionale. Molti
sistemi biologici sono cioè dotati di una riserva funzionale che offre maggiori possibilità di sopravvivenza in caso di malattia o incidente. Ad esempio, l’uomo ha due polmoni (ma può
sopravvivere anche con uno solo), ha due reni, due occhi, una
funzionalità
epatica mantenuta anche dopo la rimozione del 75% del
parenchima,
una quantità di sangue maggiore del necessario e così
via. A livello genetico, la presenza di due
copie di uno stesso gene, oltre a essere alla base delle differenze interindividuali, potrebbe considerarsi, sia pure in modo un po' fantasioso, una sorta di
riserva
funzionale. In effetti, per quanto
riguarda la maggior parte dei geni, ogni
essere umano può sopravvivere anche allorquando la relativa proteina venga prodotta in misura pari solo al 50%. Il che spiega anche perchè ognuno di noi sia portatore
sano di
diverse malattie a trasmissione autosomica recessiva. C’è quindi da
domandarsi
perchè per alcuni geni (non molti, invero) la perdita di funzione di
una sola copia risulti patogena. Stiamo parlando del
fenomeno dell’aploinsufficienza,
ossia del fenomeno per il quale, a causa di una mutazione, si perde il 50% del prodotto proteico finale. In genere, l’aploinsufficenza risulta patogena allorquando riguardi una proteina che deve
interagire con altre proteine in uno schema di
proprozioni
quantitative fisse (in cui cioè non è importante la quantità assoluta
della
proteina, ma il rapporto fra le quantità delle diverse proteine
coinvolte in un determinato processo metabolico). In alternativa la patogenicità dell'aploinsufficienza si esprime per proteine che mostrino
un’importanza
funzionale diversa da tessuto a tessuto, tale per cui l’assenza del 50%
della
proteina risulta essere quasi irrilevante in certi
organi o tessuti, ma assolutamente critica per il corretto funzionamento di altri (il che spiega in parte anche il cosiddetto fenomeno dell’espressività variabile,
che
caratterizza molte malattie a trasmissione autosomica dominante causate da aploinsufficienza). Fra le
patologie causate da aploinsufficienza si ricordano la sindrome di
Alagille, la
sindrome trico-rino-falangea e le esostosi multiple.
Totalmente diversa dall’aploinsufficienza è invece l’ereditarietà autosomica dominante dovuta alle cosiddette mutazioni gain-of-funtion
(acquisizione di funzione). In tal caso la patologia non è data dalla perdita
della proteina (o della sua funzionalità),
ma dal fatto che la proteina mutata (di solito in conseguenza di una mutazione
missenso) acquista una funzione diversa. Alle volte le mutazioni gain-of-function possono
avere un effetto persino peggiore delle mutazioni non funzionali (nonsense).
Infatti, specialmente per quei casi in cui il prodotto proteico finale concorre
alla formazione di dimeri o multimeri (cioè molecole finali complesse
costituite dall’unione di più proteine), un prodotto finale con funzionalità modificata può esercitare un effetto ancor più deleterio di quello causato dall'assenza della proteina (si parla in tal caso di effetto dominante negativo). Si veda ad esempio il caso del gene KCNQ1, nel quale
mutazioni nonsenso eterozigoti non sono nemmeno sintomatiche, mentre
mutazioni eterozigoti missenso causano la sindrome del QT lungo (e mutazioni nonsenso omozigoti causano la sindrome di Jervell
e Lange-Nielsen).
Argomenti correlati:
Nessun commento:
Posta un commento