INFERTILITÀ LEGATA ALL'Y: CORRELAZIONI GENOTIPO-FENOTIPO

Quali tipi di quadri clinici possono dare le mutazioni del cromosoma Y?

Le regioni Azoospermia Factor (AZF) localizzate sul braccio lungo del cromosoma Y (Yq) sono tre: AFZa, AFZb e AZFc. Queste regioni contengono numerosi geni (molti dei quali presenti in molteplici copie) che codificano per proteine fondamentali nel processo della spermatogenesi. Per ora non è ancora del tutto chiaro quale sia il contributo specifico di ogni proteina ed è dunque impossibile stabilire una correlazione precisa fra mutazione e quadro clinico per ciascun gene. Fino ad ora è stato tuttavia possibile identificare alcune correlazioni di massima per quanto riguarda le mutazioni più frequenti, che sono in realtà grandi delezioni che comprendono più geni. Le informazioni ad oggi disponibili sono dunque più che sufficienti per delineare con buona approssimazione alcuni principali quadri clinici tipici dell'infertilità legata a cromosoma Y.

Delezioni terminali o interstiziali della regione AZFa

Queste mutazioni sono molto rare e, quando presenti, danno luogo al quadro clinico (fenotipo) noto come sindrome a sole cellule del Sertoli (Sertoli-cell-only syndrome - SCOS). Le delezioni interstiziali della regione AZFa sono mediate dalla ricombinazione delle sequenze ripetute HERV15yq1-HERV15yq2*. Le delezioni della regione AZFa che portano alla SCOS portano alla perdita funzionale di almeno due geni: USP9Y e DDX3Y (è infatti dimostrato che i pazienti con perdita funzionale del gene USP9Y non sono affetti da SCOS, potendo anzi essere fertili, si veda più sotto).

*Nota importante: poiché la genesi delle delezioni e dei riarrangiamenti delle regioni AZF è causata dalla presenza di sequenze ripetute e sequenze palindromiche che favoriscono appaiamenti e ricombinazioni sbilanciate, si usa spesso menzionare il nome delle sequenze ripetute per identificare più facilmente le delezioni a cui si fa riferimento.

Delezioni terminali o interstiziali della regione AZFb e/o delle regioni AZFb e AZFc insieme (AZFb/c)

Le delezioni di AZFb o le delezioni AZFb/c sono mediate da processi di ricombinazione fra le ripetizioni palindrome P5/proxP1, P5/distP1 o P4/distP1. Queste delezioni sono rare e solitamente portano ad azoospermia grave (assenza completa di spermatozoi nell'eiaculato). Le delezioni parziali della regione AZFb possono ridurre il processo di maturazione degli spermatociti, ma possono anche essere compatibili con la fertilità.

Delezione totale o delezione parziale b2/b4 della regione AZFc

Questo tipo di mutazione è piuttosto comune e porta solitamente a quadri clinici che vanno dalla SCOS, all'azoospermia totale, all'oligozoospermia di grado grave o moderato. La regione AZFc contiene infatti molti geni importanti, fra cui DAZ, BPY2 e CDY. La delezione più nota e meglio caratterizzata è quella che include l'intera regione AZFc (espandendosi per circa 3,5 Megabasi). Tuttavia anche la delezione parziale b2/b4 (indicenza stimata: 1 soggetto ogni 2300 circa) può portare a una grave compromissione della spermatogenesi. Discorso a parte va invece fatto per le delezioni parziali polimorfiche b1/b3, b2/b3 e gr/gr (si veda più sotto).

Delezioni parziali b1/b3 e b2/b3 della regione AZFc

La delezione parziale b2/b3 è un polimorfismo dal significato benigno, che non si associa dunque a infertilità. Anche la delezione parziale di b1/b3 è polimorfica (grande 1,6 Mb, è presente in circa un soggetto ogni 1000) e sembra conferire solo un minimo rischio di infertilità, poiché una grave compromissione della spermatogenesi (severe speratogenesis failure - SSF) è stata identificata in meno del 2% di soggetti con delezione b2/b3.

Delezione parziale gr/gr della regione AZFc

Si tratta anche in questo caso di un polimorfismo, invero assai frequente (è presente in circa un soggetto su 40). Nella maggior parte dei casi i soggetti con delezione gr/gr sono fertili, anche se una minoranza (meno del 2%) presenta SSF. È stato dunque ipotizzato ch la delezione gr/gr possa costituire un fattore di rischio per infertilità, specialmente in alcune popolazioni e in alcune regioni geografiche

Duplicazioni di AZFa o AZFc

Anche queste sono polimorfismi benigni senza alcun impatto sulla fertilità dell'individuo che ne è portatore.

Mutazioni del gene USP9Y

Il gene USP9Y è contenuto nella regione AZFa, le cui delezioni danno origine alle sindrome SCOS (si veda più sopra). Mutazioni puntiformi e delezioni del solo gene USP9Y sono state tuttavia identificate in soggetti fertili, che mostravano semplice oligozoospermia. Si è dunque dedotto che le delezioni della regione AZFa che portano alla sindrome SCOS devono necessariamente portare alla perdita non solo del gene USP9Y, ma anche di altri geni (almeno anche del gene DDX3Y).

Per saperne di più:

• AZFc deletions and spermatogenic failure: a population-based survey of 20,000 Y chromosomes (PubMed).
• Libri e Pubblicazioni sull'Infertilità

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