L'INFERTILITÀ LEGATA AL CROMOSOMA Y: INTRODUZIONE

Le cause dell'infertilità maschile restano ad oggi sconosciute nella maggior parte dei casi. È tuttavia dimostrato che nel 15% dei casi circa la causa è genetica. Fra tutte, una delle più frequenti è l'infertilità legata al cromosoma Y (Y-chromosome infertility). L'infertilità maschile legata al cromosoma Y è generalmente causata da delezioni, riarrangiamenti o mutazioni geniche che coinvolgono le regioni AZF (Azoospermia Factor), localizzata sul braccio lungo del cromosoma Y.
Per un'introduzione generale alle cause dell'infertilità nell'uomo potete leggere INFERTILITÀ MASCHILE: GENERALITÀ E DIAGNOSI DIFFERENZIALE

Quali sono le caratteristiche cliniche dell'infertilità legata al cromosoma Y?

I pazienti con infertilità legata all'Y sono del tutto normali. Occasionalmente si può evidenziare una lieve riduzione del volume testicolare e solo in casi molto rari, nei quali la delezione arriva a coinvolgere anche il gene GCY o laddove si abbiano alterazioni del numero di copie del gene SHOX, è possibile osservare anche bassa statura. Per dettagli sulla correlazione genotipo-fenotipo potete leggere qui.

Clinicamente l'infertilità è causata da anomalie di numero, forma o motilità degli spermatozoi. In base alla conta degli spermatozoi (conteggiati in milioni per ml di eiaculato), si definiscono i quadri clinici elencati nella tabella qui sotto:

Condizione	Conta degli spermatozoi
Azoospermia	0
Oligozoospermia grave	meno di 1 milione/ml
Oligozoospermia moderata	da 1 a 5 milioni/ml
Oligozoospermia lieve	da 5 a 20 milioni/ml
Normozoospermia	oltre i 20 milioni/ml

In tutti i casi, gli spermatozoi possono mostrare forma e motilità normale o alterata (astenoteratozoospermia).

È da osservare che alcuni maschi oligozoospermici possono comunque arrivare al concepimento, specialmente in caso di accoppiamento con una partner molto fertile.

Quali mutazioni causano l'infertilità legata al cromosoma Y?

L'infertilità legata al cromosoma Y è causata da mutazioni che coinvolgono le regioni Azoospermia Factor (AZF), sul braccio lungo del cromosoma X. Esistono tre regioni AZF: AZFa, AZFb e AZFc. Ognuna di queste tre regioni cromosomiche contiene geni che codificano per proteine fondamentali nel processo della spermatogenesi. Più comunemente i pazienti presentano delezioni o microdelezioni o altri riarrangiamenti cromosomici che coinvolgono queste regioni. Più raramente il paziente può presentare una piccola mutazione puntiforme nella sequenza dei geni di queste regioni, in particolare del gene USP9Y o del gene DDX3Y (vedi Tabella 1).

Per i dettagli sulla correlazione genotipo-fenotipo potete leggere INFERTILITÀ LEGATA ALL'Y: CORRELAZIONI GENOTIPO-FENOTIPO.

Quali test di laboratorio sono indicati?

Il paziente con sospetta infertilità legata all'Y dovrebbe essere sottoposto ai seguenti test genetici:

1. Test delezione/duplicazione (tramite MLPA, qPCR, long-range PCR); se negativo:

2. CMA (Chromosomal Microarray Analysis), ad esempio tramite array CGH, allo scopo di verificare che il paziente non sia portatore di un'anomalia del numero di copie non rilevabile dalle metodiche di cui a punto 1. Se ancora negativo:

3. Cariotipo standard e/o FISH (Fluorecence In Situ Hybridization), allo scopo di rilevare eventuali riarrangiamenti bilanciati che, non alterando il numero di copie del materiale genetico, non sarebbero rilevabili dalle metodiche di cui ai punti 1 e 2. È importante osservare che il cariotipo standard è in grado di rilevare anche la presenza di riarragiamenti che non coinvolgono il cromosoma Y, ma che potrebbero essere ugualmente causa di infertilità. Infatti, i riarrragiamenti cromosomici bilanciati (come ad esempio le traslocazioni) sono spesso causa di inferitilità, sia nell'uomo che nella donna. Nella  maggior parte dei casi, i riarrangiamenti cromosomici che causano  infertilità sono gonosomici (coinvolgono cioè i cromosomi sessuali X e Y), ma possono essere anche autosomici (possono cioè coinvolgere anche i cromosomi non sessuali, cioè gli autosomi).

Quali rimedi?

Non è possibile ristabilire una produzione di spermatozoi normali per numero, morfologia e motilità. Tuttavia i pazienti con infertilità legata all'Y possono sottoporsi alla tecnica dell'Intracytoplasmatic Sperm Injection (ICSI). La ICSI è una metodica di fecondazione in vitro tramite la quale lo spermatozoo viene letteralmente prelevato, o dall'eiaculato (nei pazienti oligooospermici) o direttamente dal testicolo tramite biopsia (nei pazienti azoospermici), per poi essere iniettato direttamente nell'ovulo.

È tuttavia da notare che, mentre il prelievo di spermatozoi è possibile nei pazienti con delezioni della regione AZFc, lo stesso non si può dire per i pazienti con delezioni della regione AZFa e AZFb, nei quali il prelievo di spermatozoi è riuscito solo in rari casi. La spiegazione è ancora nel DNA: parte del materiale genetico della regione AZFc (per essere più precisi, il gene DAZ) si trova duplicato sul cromosoma 3 (la copia si chiama DAZL). La copia DAZL tende a funzionare da back-up, garantendo un minimo di funzionamento della spermatogenesi anche quando la regione AZFc è deleta. I geni delle regioni AZFa e AZFb, invece, non dispongono di copie "back-up" sugli altri cromosomi, con irrimediabili ripercussioni sulla spermatogenesi.

Libri e Pubblicazioni sull'Infertilità Maschile  

Esistono dei rischi per il nascituro?

I soggetti con delezioni del cromosoma Y che causano infertilità NON hanno un rischio maggiore delle altre coppie che affrontano  l'ICSI di concepire figli affetti da patologia cromosomica. Un figlio maschio, tuttavia, ereditando il cromosomoma Y paterno, sarà infertile come il padr.

Per saperne di più: Libri e Pubblicazioni sull'Infertilità Maschile

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