INFERTILITÀ FEMMINILE: CAUSE GENETICHE E NON GENETICHE

L'infertilità è piuttosto diffusa nella popolazione generale. Si stima, infatti, che circa il 7% di tutte le coppie siano infertili.

L'infertilità è una condizione estremamente eterogenea dal punto di vista clinico e, all'interno di una coppia, può essere legata all'uomo (vedi INFERTILITÀ MASCHILE: GENERALITÀ E DIAGNOSI DIFFERENZIALE), alla donna o essere il risultato di concause in entrambi.

Dato che l'origine dell'infertilità di coppia rimane ancora oggi in larga parte ignota, ogni speculazione sulle percentuali di distribuzione fra uomo e donna è del tutto fittizia (e davvero poco utile). Alcuni sostengono che l'infertilità sia da imputarsi nella metà dei casi all'uomo e nell'altra metà alla donna, ma nessuna prova concreta è stata mai portata a sostegno di questa ipotesi.

Nell'infertilità femminile, così come in quella maschile, si riconoscono cause di tipo diverso. Tra le cause più frequenti di infertilità nella donna vi è l'assenza di ovulazione (generalmente dovuta a squilibri ormonali), ma non mancano cause genetiche e ambientali. Volendo fare una classificazione di massima dal punto di vista genetico, si possono distinguere tre grandi categorie:

1) INFERTILITÀ DI ORIGINE NON GENETICA: include l'infertilità dovuta a cause endocrine, anatomiche, traumatiche, infettive, psicogene, iatrogene ecc.

2) INFERTILITÀ DI ORIGINE GENETICA: include l'infertilità da cause esclusivamente genetiche, a loro volta suddivisibili in cromosomiche e geniche (leggi anche la lezione su PATOLOGIA CROMOSOMICA E PATOLOGIA GENICA).

3) INFERTILITÀ MULTIFATTORIALE: include tutte le condizioni nelle quali sia dimostrabile un sostrato genetico di suscettibilità, che da solo non è tuttavia sufficiente a causare infertilità a meno che non intervengano fattori ambientali esterni (come ad esempio lo stile di vita o patologie non genetiche associate).

Andando un po' più nel dettaglio:

INFERTILITÀ DI ORIGINE NON GENETICA

Come anticipato, una delle cause più frequenti di infertilità è la mancanza dell'ovulazione, che è il più delle volte ascrivibile a squilibri di tipo ormonale (endocrino). Quali sono le principali cause di squilibrio ormonale nella donna? L'obesità, la patologia tiroidea, l'iperprolattinemia, l'anoressia e la sindrome dell’ovaio policistico (che riconosce tuttavia una provata suscettibilità genetica). Rispetto alle cause anatomiche, si riconoscono le malformazioni congenite o acquisite dell'utero (utero settato, miomi, sinechie) e l'endometriosi. L'endometriosi è una condizione assai frequente nelle donne in età fertile, anche se la sua origine e la usa relazione con l'infertilità restano in larga parte incomprese (per questo motivo l'endometriosi viene a volte annoverata fra le cause multifattoriali di infertilità, ipotizzando l'interazione con cause genetiche, ambientali e soprattutto immunologiche). Una causa infettiva di infertilità femminile è l'infezione delle tube, i cui esiti cicatriziali possono portare a malformazioni interne. Da non dimenticare le cause iatrogene, cioè quelle dovute al trattamento di altre patologie come ad esempio i tumori, che includono la chemioterapia e l'asportazione chirurgica dell'ovaio e/o dell'utero. Assai meno definite e più difficilmente dimostrabili sono le cause psicogene.

INFERTILITÀ DI ORIGINE GENETICA

Intendiamo qui tutte quelle condizioni che riconoscono una causa esclusivamente genetica (tipicamente atipie nell'assetto cromosomico o tratti monogenici). Alcune cause genetiche in senso stretto sono state identificate, tuttavia si stima che ne esistano molte altre non ancora caratterizzate (non dimentichiamo che in un'alta percentuale di casi le cause di infertilità sia maschile che femminile restano ignote). Le cause genetiche possono dare infertilità isolata (l'infertilità è cioè l'unica caratteristica clinica della paziente) o sindromica. Vediamo alcune fra le più frequenti.

POF: La Premature Ovarian Failure (insufficienza ovarica prematura) riconosce diverse eziologie genetiche, sia di tipo cromosomico (delezioni terminali del braccio lungo o corto del cromosoma X, anche a mosaico), sia di tipo genico (premutazione del gene FMR1). Diversi locus, sia sul cromosoma X che sugli autosomi, sono stati presi in considerazione come possibili candidati nella ricerca di altre cause monogeniche di POF non sindromica e non è da escludere che nel prossimo futuro vengano identificate mutazioni in altri geni. 

SINDROME DI TURNER (MONOSOMIA X): la sindrome di Turner è presente in circa una donna su 700 e si caratterizza per bassa statura, ipogonadismo, caratteristiche morfologiche variabili e infertilità, causata da amenorrea primaria e ovaie "a stria" (streak gonads). La sindrome presenta una certa variabilità clinica, dovuta al fatto che alcune pazienti non presentano la monosomia in tutte le cellule, ma solo in alcune (mosaico). 

TRASLOCAZIONI CROMOSOMICHE E ALTRI RIARRANGIAMENTI BILANCIATI: i riarragiamenti cromosomici, per altro non infrequenti sia nelle donne che negli uomini, possono essere causa frequente di infertilità non sindromica (o di poliabortività). In un riarrangiamento parte del materiale cromosomico può ritrovarsi invertito, circolarizzato o traslocato su un altro cromosoma. I riarrangiamenti cosiddetti bilanciati non creano problemi di salute ai loro portatori perché non causano né perdita né duplicazione di informazione genetica, ma possono dare origine a gameti (cellule uovo o spermatozoi) nei quali l'informazione genetica risulta sbilanciata e che possono così diventare causa di infertilità o poliabortività.

INFERTILITÀ GENETICA SINDROMICA: a parte la sindrome di Turner, sono numerosissime le sindromi associate a infertilità sia femminile che maschile e non è possibile elencarle tutte. In alcune sindromi la mutazione genetica causa anomalie o malformazioni che colpiscono direttamente l'apparato riproduttivo o endocrino, mentre in altre l'infertilità è semplicemente secondaria al fatto che, per via del grave ritardo mentale o dell'aspettativa di vita ridotta, la fitness riproduttiva dell'individuo risulta fortemente limitata o del tutto compromessa. L'infertilità genetica sindromica può essere caratteristica di patologie ad origine sia cromosomica che genica.

INFERTILITÀ GENETICA ISOLATA: con eccezione dei riarrangiamenti cromosomici bilanciati, non sono molti i casi di infertilità genetica isolata. In particolare non è facile trovare cause monogeniche. È tuttavia possibile che la ricerca porti presto nuove evidenze. Ad esempio, è stata recentemente scoperta un forma di infertilità isolata a trasmissione autosomica recessiva: si tratta dell'infertilità legata a mutazioni nel gene ZP1. Il gene ZP1 codifica per una delle quattro glicoproteine che costituiscono la zona pellucida degli oociti. Mutazioni in ZP1 causano la perdita della zona pellucida e dunque infertilità. 

INFERTILITÀ MULTIFATTORIALE

Il capitolo dell'infertilità femminile multifattoriale è molto ampio, soprattutto per via di numerose possibili sovrapposizioni nella classificazione. L'endometriosi, ad esempio, viene solitamente annoverata fra le cause anatomiche di infertilità, ma molti autori sono convinti della sua origine multifattoriale che, oltre a includere fattori immunologici, potrebbe comprendere anche fattori genetici. Una causa di infertilità femminile multifattoriale con sicuro sostrato genetico (peraltro non raramente classificata come causa endocrina) è la sindrome dell'ovaio policistico (PCOS - PolyCystic Ovary Syndrome). Il ruolo della suscettibilità genetica nella PCOS è dimostrato da studi su famiglie, dai quali è emersa un'ereditarietà di circa il 70%. Non è noto quali siano i fattori genetici che determinano la suscettibilità alla PCOS, ma potrebbe trattarsi di un tratto oligogenico, generato cioè dall'interazione di particolari polimorfismi in un gruppo ristretto di geni. Anche alcune malformazioni uterine (come ad esempio quelle da incompleta fusione mulleriana) vengono annoverate fra i casi di infertilità multifattoriale, sempre sulla base di studi familiari, che dimostrano un'aumentata incidenza nelle parenti di primo grado.

Come aiutare una donna infertile che desideri avere dei figli?

L'infertilità è classificata da diverse organizzazioni sanitarie come patologia, alla quale va conseguentemente riconosciuto il diritto al trattamento. Poiché la sensibilità rispetto al tema della fertilità e della riproduzione è estremamente soggettivo (non tutti desiderano allo stesso modo avere figli), soprattutto nei casi di infertilità isolata e per condizioni che non comportino altre complicanze alla salute della donna, si potrebbe parlare, più che di trattamento di patologia, di soluzioni per la donna infertile che desideri comunque avere figli. Gli approcci tentabili sono diversi e dipendono naturalmente dal tipo di condizione associata all'infertilità. Si va dall'inseminazione intrauterina (IUI - Intrauterine Insemination) alla FIVET/ICSI, all'ovodonazione fino al congelamento del tessuto ovarico (crioconservazione) per i casi in cui si prevede il sopraggiungere dell'infertilità iatrogena. In alcune condizioni di tipo anatomico, invece, è possibile aumentare il tasso di fertilità tramite la correzione chirurgica: è il caso dell'endometriosi e delle malformazioni tubariche.

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