Le mutazioni driver (driver mutations) sono mutazioni somatiche, cioè mutazioni genetiche acquisite, che compaiono nelle cellule cancerose e che inducono la progressione del tumore. Si potrebbero in altri termini definire mutazioni "pilota" che svolgono un ruolo fondamentale nella crescita e nella propagazione del tumore.
Identificare le mutazioni driver non è compito facile, ma è necessario per poter (1) caratterizzare la biologia tumorale e (2) per studiare nuovi trattamenti.
Frequenza delle mutazioni driver
Una delle strategie più comunemente usate è basata sulla stima della frequenza della mutazione: più la mutazione è frequente e maggiore è la probabilità che si tratti di una mutazione driver.
Infatti se una mutazione genetica conferisce un vantaggio selettivo favorendo la crescita del tumore, è ovvio aspettarsi che tale mutazione venga perpetuata attraverso la proliferazione clonale e che si ritrovi alla fine in tutte le cellule del tumore. La frequenza della mutazione può essere verificata analizzando biopsie multiple dello stesso paziente e biopsie di pazienti diversi affetti dallo stesso tipo di tumore.
Infatti se una mutazione genetica conferisce un vantaggio selettivo favorendo la crescita del tumore, è ovvio aspettarsi che tale mutazione venga perpetuata attraverso la proliferazione clonale e che si ritrovi alla fine in tutte le cellule del tumore. La frequenza della mutazione può essere verificata analizzando biopsie multiple dello stesso paziente e biopsie di pazienti diversi affetti dallo stesso tipo di tumore.
Va tuttavia menzionato che esistono anche mutazioni driver rare, ma no per questo meno importanti. Lo scopo della precision oncology sarebbe proprio quello di personalizzare la terapia di ciascun paziente cercando di identificare sia le mutazioni driver più comuni che quelle più rare.
Selezione dei "cancer genes"
Un'altra strategia (che può andare in parallelo con quella sopra descritta) è basata sull'applicazione di un primo filtro per i cosidetti "cancer genes". Prima che alle mutazioni in altri geni si guarderà cioè alle mutazioni dei geni noti per essere frequentemente coinvolti nella genesi e nello sviluppo del cancro ("cancer genes"). Si suppone, infatti, che le mutazioni driver insorgano più facilmente in questi geni piuttosto che in tutti gli altri, dove al contrario sarebbero molto più frequenti le mutazioni casuali, dette anche mutazioni passenger (cioè di scarso significato dal punto di vista oncologico).
Analisi in silico e analisi in vitro
L'effettivo significato di ogni mutazione driver putativa (cioè di ogni mutazione che si supponga essere tale) va comunque verificata attraverso l'esecuzione di studi funzionali in vitro. Ad uno stadio prcedente ci si può naturalmente aiutare con l'analisi in silico, allo scopo di ottenere una stima della probabilità che una certa mutazione, frequenza allelica a parte, possa davvero avere un impatto sulla funzionalità della cellula. Tuttavia, solo lo studio funzionale in vitro, condotto cioè su cellule vere in laboratorio, potrà confermare o escludere con buona probabilità che la mutazione in questione svolga un ruolo fondamentale nella crescita cellulare, nel processo di de-differenziazione o in altre fasi dello sviluppo tumorale, in altre parole che possa essere classificata come una mutazione driver.
Tecniche di analisi del DNA cellulare
Le tecniche oggi più diffuse per gli studi dedicati alla ricerca delle mutazioni driver nel cancro sono lo Whole-Genome-Sequencing (WGS) e il Whole-Exome-Sequencing (WES), sebbene il WES sia solitamente più usato per via dei costi più contenuti e della ridotta dimensione dei dati da sottoporre all'analisi bioinformatica e allo scrutinio finale del ricercatore.
Progetti di collaborazione internazionale
L'individuazione delle mutazioni driver nel cancro è anche lo scopo principale di alcuni progetti di collaborazione internazionale come The Cancer Genome Atlas (TCGA) e l'International Cancer Genome Consortium (ICGC).
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