Le malattie genetiche da prioni includono la forma familiare della malattia di Creutzfeld-Jakob, la sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker e l'insonnia fatale familiare. La malattia simil-Huntington tipo 1 (Huntington disease like-1, HDL1), prima considerata entità clinica a se stante, è stata in realtà descritta in unico caso ed è stata perciò assimilata, per somiglianza clinica, alla sindrome di Gerstmann-Sträussler-Scheinker. L'esordio di queste patologie è tipicamente fra la terza e la nona decade di vita.
L'unico gene nel quale siano state identificate mutazioni causative di queste patologie è PRNP, che codifica per la cosiddetta Prion related Protein (PrP). Identificare una mutazione in questo gene è necessario per confermare la diagnosi, ma un risultato negativo al test genetico non è sufficiente a escludere queste patologie, poiché al sequenziamento di questo gene non è sempre possibile rilevare le mutazioni-malattia.
La malattia genetica da prioni segue una modalità di trasmissione autosomica dominante, perciò la maggior parte dei pazienti ha un genitore affetto. Nei casi nei quali nessuno dei due genitori sia affetto è possibile ipotizzare l'insorgenza de novo della mutazione, anche se non è noto in quale percentuale dei casi ciò possa verificarsi.
Il test genetico della malattia genetica da prioni prevede il sequenziamento del gene PRNP. Le mutazioni malattia riscontrabili sono di tre tipi:
1. Mutazioni puntiformi che causano una sostituzione aminoacidica (mutazioni missenso). Si tratta di solito di mutazioni eterozigoti, nonostante in un caso sia stata identificata una mutazione omozigote (p.Glu200Lys). È comunque bene ricorda che non tutte le mutazioni missenso riscontrabili nel gene PRNP sono patogeniche.
2. Mutazioni nonsenso, cioè mutazioni che inseriscono uno stop prematuro nel reading-frame portando alla sintesi di una proteina tronca.
3. Una duplicazione o moltiplicazione della ripetizione octapeptidica fra i codoni 51 e 90.
Patogenesi molecolare
Le mutazioni generano una forma anomala della proteina (detta in inglese scrapie-inducing PrP o PrPsc) che probabilmente interagisce con la proteina normale (detta PrP cellulare o PrPc) fromando con essa dei complessi e destabilizzandola. I meccanismi molecolari che portano alla patologia clinica non sono però del tutto noti.
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