 |
| Fig. 1: proteina C1 inibitore |
Nota: il sinonimo angioedema "neurotico" ereditario non è più in uso poichè l'origine psicosomatica è stata totalmente esclusa dalla conferma delle cause genetiche.
Clinica
Contrariamente all'angioedema su base allergica, l'HAE non è mediato dal rilascio di istamina, ma dalla disfunzione o dal deficit della proteina C1 inibitore (C1-INH) o, in casi più rari, dall'alterazione del fattore XII della coagulazione. Il processo patogenetico indotto dalla mutazione genetica si caratterizza per la produzione di peptidi vasoattivi (fra cui la bradichinina) che inducono i capillari a rilasciare grosse quantità di liquidi nei tessuti circostanti, inducendo appunto la formazione di edema.
Il rigonfiamento dura in media tre giorni, è non violaceo, non pruriginoso, non accompagnato da orticaria e solitamente non è alleviato dagli antistaminici o dai corticosteroidi. La frequenza degli attacchi è molto variabile (da niente a un attacco o più alla settimana). Nella metà dei pazienti non trattati, la frequenza è superiore a un attacco al mese. La malattia mostra una prevalenza e una gravità maggiore nel sesso femminile, soprattutto quando causata da mutazione del gene F12. La sintomatologia delle pazienti affette da angioedema da deficit di FXII è infulenzata negativamente dall'esposizione agli estrogeni, sia pur in modo variabile da paziente a paziente.
Il 25% dei pazienti sviluppa un'eruzione cutanea eritematosa non pruriginosa, spesso in concomitanza della fase iniziale di un attacco. Il rigonfiamento edematoso compare tipicamente agli arti, ma può coinvolgere qualunque superficie esterna del corpo, genitali inclusi. Il rigonfiamento edematoso dell'intestino, che raramente compare negli altri tipi di angioedema, può dare un forte dolore addominale e, potendo mimare le caratteristiche sintomatologiche dell'addome acuto e potendosi presentare anche in assenza di edema delle superfici corporee esterne, può indurre errori diagnostici che possono portare anche all'intervento chirurgico. In caso di coinvolgimento intestinale può subentrare anche ipovolemia (riduzione del volume di liquido circolante) che può a sua volta evolvere in shock ipovolemico. L'edema laringeo è, invece, l'evento più pericoloso perché può provocare asfissia. Si stima che circa il 50% dei pazienti abbia avuto almeno una volta nella sua vita un edema laringeo e, per questo motivo, i pazienti vanno istruiti sulla necessità di cercare subito aiuto nel caso di un sospetto coinvolgimento edematoso delle vie aeree superiori. Sia nei maschi che nelle femmine gli attacchi si fanno più gravi in età puberale.
Alcuni fattori scatenanti degli attacchi sono stati individuati: ansia, stress, microtraumi, operazioni chirurgiche, infezioni, esercizi fisici di vario tipo. Nelle donne sembrano inoltre essere fattori scatenanti le mestruazioni, lo stato di gravidanza e l'uso di contraccettivi orali o di terapia ormonale sostitutiva. Risultano inoltre avere effetto scatenante i farmaci ACE inibitori che, infatti, non andrebbero prescritti nei pazienti con AEE.
Cause
Inizialmente si riteneva che tutti i casi di angioedema ereditario fossero dovuti al deficit di proteina C1 inibitore (vedi Fig. 1), dovuto a mutazione del gene SERPING1 (precedentemente noto anche come C1NH, C1I o C1INH), localizzato sul cromosoma 11. Alcuni pazienti mostravano livelli normali di attività plasmatica di C1-INH e nessuna mutazione in SERPING1. In alcuni di questi pazienti sono state identificate mutazioni nel gene F12, che codifica per il fattore XII della coagulazione, localizzato sul cromosoma 5. In una quota di pazienti con livelli di C-INH normali non è stato invece possibile identificare alcuna mutazione. L'attuale classificazione clinica dell'angioedema è la seguente (vedi OMIM 106100 e 610618).
Clinica
Contrariamente all'angioedema su base allergica, l'HAE non è mediato dal rilascio di istamina, ma dalla disfunzione o dal deficit della proteina C1 inibitore (C1-INH) o, in casi più rari, dall'alterazione del fattore XII della coagulazione. Il processo patogenetico indotto dalla mutazione genetica si caratterizza per la produzione di peptidi vasoattivi (fra cui la bradichinina) che inducono i capillari a rilasciare grosse quantità di liquidi nei tessuti circostanti, inducendo appunto la formazione di edema.
Il rigonfiamento dura in media tre giorni, è non violaceo, non pruriginoso, non accompagnato da orticaria e solitamente non è alleviato dagli antistaminici o dai corticosteroidi. La frequenza degli attacchi è molto variabile (da niente a un attacco o più alla settimana). Nella metà dei pazienti non trattati, la frequenza è superiore a un attacco al mese. La malattia mostra una prevalenza e una gravità maggiore nel sesso femminile, soprattutto quando causata da mutazione del gene F12. La sintomatologia delle pazienti affette da angioedema da deficit di FXII è infulenzata negativamente dall'esposizione agli estrogeni, sia pur in modo variabile da paziente a paziente.
Il 25% dei pazienti sviluppa un'eruzione cutanea eritematosa non pruriginosa, spesso in concomitanza della fase iniziale di un attacco. Il rigonfiamento edematoso compare tipicamente agli arti, ma può coinvolgere qualunque superficie esterna del corpo, genitali inclusi. Il rigonfiamento edematoso dell'intestino, che raramente compare negli altri tipi di angioedema, può dare un forte dolore addominale e, potendo mimare le caratteristiche sintomatologiche dell'addome acuto e potendosi presentare anche in assenza di edema delle superfici corporee esterne, può indurre errori diagnostici che possono portare anche all'intervento chirurgico. In caso di coinvolgimento intestinale può subentrare anche ipovolemia (riduzione del volume di liquido circolante) che può a sua volta evolvere in shock ipovolemico. L'edema laringeo è, invece, l'evento più pericoloso perché può provocare asfissia. Si stima che circa il 50% dei pazienti abbia avuto almeno una volta nella sua vita un edema laringeo e, per questo motivo, i pazienti vanno istruiti sulla necessità di cercare subito aiuto nel caso di un sospetto coinvolgimento edematoso delle vie aeree superiori. Sia nei maschi che nelle femmine gli attacchi si fanno più gravi in età puberale.
Alcuni fattori scatenanti degli attacchi sono stati individuati: ansia, stress, microtraumi, operazioni chirurgiche, infezioni, esercizi fisici di vario tipo. Nelle donne sembrano inoltre essere fattori scatenanti le mestruazioni, lo stato di gravidanza e l'uso di contraccettivi orali o di terapia ormonale sostitutiva. Risultano inoltre avere effetto scatenante i farmaci ACE inibitori che, infatti, non andrebbero prescritti nei pazienti con AEE.
Cause
Inizialmente si riteneva che tutti i casi di angioedema ereditario fossero dovuti al deficit di proteina C1 inibitore (vedi Fig. 1), dovuto a mutazione del gene SERPING1 (precedentemente noto anche come C1NH, C1I o C1INH), localizzato sul cromosoma 11. Alcuni pazienti mostravano livelli normali di attività plasmatica di C1-INH e nessuna mutazione in SERPING1. In alcuni di questi pazienti sono state identificate mutazioni nel gene F12, che codifica per il fattore XII della coagulazione, localizzato sul cromosoma 5. In una quota di pazienti con livelli di C-INH normali non è stato invece possibile identificare alcuna mutazione. L'attuale classificazione clinica dell'angioedema è la seguente (vedi OMIM 106100 e 610618).
- HAE1 e HAE2, entrambe causate da mutazione nel gene SERPING1 (cromosoma 11). In HAE1 (che colpisce l'85% dei paienti) i livelli di C1-INH sono inferiori al 35% del normale, mentre in HAE2 i livelli di C1-INH sono normali o addirittura aumentati, ma la proteina ha perso ha la sua funzione.
- HAE3, causato da mutazione nel gene F12 (cromosoma 5).
Consulenza genetica
La malattia si trasmette con modalità autosomica dominante: ogni affetto ha il 50% di probabilità, ad ogni gravidanza ed indipendentemente dal sesso del nascituro, di concepire un figlio affetto. Nel 25% dei casi la mutazione riscontrata è de novo, cioè non ereditata dal genitore, ma insorta per la prima volta in quel paziente. I pazienti con mutazione de novo possono comunque trasmettere la mutazione ai figli. La prevalenza della malattia è di 1 soggetto affetto ogni 50.000 persone.
Trattamento
Il trattamento d'elezione dell'attacco acuto consta nella somministrazione di un concentrato plasma-derivato di proteina C1 inibitore, grazie alla quale si assiste al miglioramento dei sintomi nel giro di 30-60 minuti. La somministrazione di plasma fresco congelato (che contiene C1-INH) si è dimostrata efficace tanto quanto la somministrazione del concentrato di C1-INH.
Nel luglio 2009 è stata autorizzata l'immissione in commercio in Italia di un nuovo farmaco per il trattamento dell'attacco acuto: l'icatibant acetato. Il farmaco, la cui azione è quella di bloccare i recettori della bradichinina, va somministrato tramite iniezione sottocutanea, preferibilmente nell'addome. Data l'elevata mortalità, il mantenimento della pervietà delle vie aeree (anche con l'intubazione, se necessario) rimane di primaria importanza in tutti i casi di coinvolgimento laringeo. La terapia di prevenzione a lungo termine, se necessaria, può basarsi sugli androgeni attenuati come il danazolo, somministrati fino ad un massimo di 600mg al giorno. L'effetto degli androgeni è, infatti, quello di stimolare la produzione epatica di C1-INH, ma presenta alcuni effetti collaterali che consistono nella virilizzazione, nell'aumento di peso e nell'alterazione della funzionalità epatica.
Nessun commento:
Posta un commento