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Di seguito alcune domande frequenti (e relative risposte) sull'ereditarietà mitocondriale. Per un'introduzione generale sull'argomento potete leggere anche la lezione EREDITARIETÀ MITOCONDRIALE.
1. Il DNA mitocondriale è esclusivamente di origine materna?
Il DNA mitocondriale è di origine quasi esclusivamente materna, tuttavia un piccolissimo contributo, sebbene trascurabile dal punto di vista clinico e senza alcuna implicazione dal punto di vista della consulenza genetica, è dato dal padre.2. Tutte le malattie mitocondriali sono causate da mutazioni del DNA mitocondriale?
No! Si badi bene che il termine malattia genetica a trasmissione mitocondriale non ha lo stesso significato di malattia genetica mitocondriale. Una malattia genetica mitocondriale è infatti una patologia dovuta ad un'anomalia di funzionamento dei mitocondri e in quanto tale può essere causata da (1) una mutazione nel DNA mitocondriale o (2) una mutazione nel DNA nucleare (ed essere perciò trasmessa secondo le caratteristiche non dell'ereditarietà mitocondriale, bensì dell'ereditarietà autosomica dominante o recessiva o dell'ereditarietà X-linked).
3. L'ereditarietà mitocondriale fa parte dell'ereditarietà mendeliana?
No. A causa del fenomeno della poliplasmia, l'ereditarietà mitocondriale segue principi diversi da quelli che regolano l'ereditarietà mendeliana, che per definizione include soltanto l'ereditarietà autosomica dominante e recessiva e l'ereditarietà X-linked (l'ereditarietà legata al cromosoma Y, pure rientrante nel capitolo dell'ereditarietà mendeliana, è rarissima).
4. Qual è il carico mutazionale minimo per il manifestarsi di una patologia a trasmissione mitocondriale?
Non è dato di conoscere la soglia di carico mutazionale, che è variabile da caso a caso e da patologia a patologia, motivo per il quale è spesso impossibile fare una predizione del fenotipo basandosi semplicemente sul carico mutazionale trovato in un individuo ed è decisamente sconsigliato predire il fenotipo fetale (anche perché il carico mutazionale della placenta o degli amniociti non sempre rispecchia quello reale del feto; solo nella NARP e nella sindrome di Leigh si ha un certa corrispondenza).
5. È possibile fare la ricerca di una mutazione del DNA mitocondriale in fase prenatale?
Certamente sì, ma il genetista dovrà essere particolarmente cauto nella predizione del fenotipo clinico del nascituro in caso di eteroplasmia. Infatti, con eccezione della NARP e della sindrome di Leigh, il carico mutazionale delle cellule dei villi coriali o del liquido amniotico non sempre rispecchia l'effettivo carico mutazionale del feto). Inoltre, la soglia critica del carico mutazionale non può essere determinata precisamente e dipende da patologia a patologia e persino da soggetto a soggetto. Anche nel caso di sindrome di Leigh o di sindrome NARP è consigliabile arrischiarsi nella predizione di un qualche fenotipo solo per valori di carico mutazionale molto marcati (ossia molto bassi o molto alti). Nota bene: va ricordato che l'eventuale analisi del carico mutazionale va eseguita su cellule di villo coriale o su amniociti NON coltivati, poiché la coltivazione potrebbe alterare le percentuali di mtDNA mutato e non mutato.
6. Quante molecole di mtDNA vi sono in ogni mitocondrio e in ogni cellula?
Il numero è imprecisato. Si parla infatti di poliplasmia.
7. Può un maschio affetto trasmettere la malattia ai figli maschi e alle figlie femmine?
No, un maschio affetto da una patologia ad ereditarietà mitocondriale non trasmetterà mai la malattia alla prole poiché il contributo paterno al DNA mitocondriale del nascituro è pressoché nullo.
8. I figli di una femmina affetta sono sempre affetti?
Non è detto: se la madre è in condizione di eteroplasmia, il manifestarsi della malattia nella pole dipende dal carico mutazionale, cioè dalla proporzione di cromosomi mitocondriali mutati che la madre trasmette al feto. Il nascituro potrà dunque essere affetto o portatore sano.
9. Come si fa a determinare il carico mutazionale in un individuo affetto?
Il carico mutazionale non viene determinato nella diagnostica di ruotine, che è solitamente limitata al sequenziamento semplice su DNA estratto da leucociti. Il livello di eteroplasmia di solito non influisce sull'esito del sequenziamento semplice (dando falsi negativi, per intenderci) poiché in generale il carico mutazionale negli affetti è sufficientemente elevato da far prevalere il segnale della mutazione sul segnale dei cromosomi non mutati. In alcuni laboratori specializzai è comunque possibile procedere alla determinazione del carico mutazionale con metodiche speciali come la PEA (primer extension assay) o la qPCR.
10. Esiste una terapia per le malattie a tramissione mitocondriale?
Come per molte malattie genetiche, la terapia è attualmente sintomatica (mirata cioè al trattamento, ove possibile, dei sintomi). Nessuna soluzione di terapia genica è stata fino ad ora identificata.
9. Come si fa a determinare il carico mutazionale in un individuo affetto?
Il carico mutazionale non viene determinato nella diagnostica di ruotine, che è solitamente limitata al sequenziamento semplice su DNA estratto da leucociti. Il livello di eteroplasmia di solito non influisce sull'esito del sequenziamento semplice (dando falsi negativi, per intenderci) poiché in generale il carico mutazionale negli affetti è sufficientemente elevato da far prevalere il segnale della mutazione sul segnale dei cromosomi non mutati. In alcuni laboratori specializzai è comunque possibile procedere alla determinazione del carico mutazionale con metodiche speciali come la PEA (primer extension assay) o la qPCR.
10. Esiste una terapia per le malattie a tramissione mitocondriale?
Come per molte malattie genetiche, la terapia è attualmente sintomatica (mirata cioè al trattamento, ove possibile, dei sintomi). Nessuna soluzione di terapia genica è stata fino ad ora identificata.
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