La sindrome di Angelman è causata da un mutazioni genetiche che alterano l'espressione del gene UBE3A modificando il pattern di imprinting della regione cromosomica (15q11.2-q13) o colpendo direttamente la sequenza del gene. L'imprinting è un fenomeno per il quale l'espressione di un gene viene promossa o inibita a seconda dell'origine parentale del gene stesso. A livello molecolare l'imprinting (che caratterizzata solo una minoranza dei geni umani) consiste in un fenomeno di modificazione epigenetica, la metilazione, che modifica il DNA ma non ne altera la sequenza nucleotidica.
In generale i geni metilati sono silenziati, mentre quelli demetilati vengono espressi. La riprogrammazione del pattern di imprinting di ogni gene avviene nei gameti (oociti e spermatozoi). Infatti, nel nascituro, lo stato di metilazione o non-metilazione di un determinato gene dipende dall'origine parentale di quest ultimo. Nel caso di UBE3A, ad esempio, solo la copia ereditata dalla madre è demetilata e dunque trascrizionalmente attiva, mentre quella ereditata dal padre è metilata e quindi silenziata.
L'alterazione dell'espressione del gene UBE3A può essere dovuta ad uno dei seguenti casi:
1) MICRODELEZIONE DELLA REGIONE 15q11.2-q13 sul cromosoma di origine materna. È questa la causa più frequente, che si riscontra in ben il 70% di tutti i casi di sindrome di Angelman. Tale microdelezione (che ha solitamente un'estensione di 5-7 megabasi e che in una minoranza di casi può essere associata ad un altro riarrangiamento cromosomico) non è visibile al cariotipo standard, ma soltanto alla FISH o all'array CGH. Questa microdelezione è per lo più de novo (non è cioè ereditata).
2) DISOMIA UNIPARENTALE (uniparental disomy - UPD) del cromosoma 15. L'UPD è la causa della sindrome in circa il 7% dei casi e consiste nel fatto che entrambi i cromosomi 15 sono di origine di paterna, anziché essere uno di origine paterna e uno di origine materna.
3) IMPRINTING DEFECT (ID - mutazione del centro dell'imprinting sul cromosoma 15 materno). Si calcola che il 3% di tutti i pazienti abbia un ID. Nel 10-20% dei casi l'ID è una microdelezione di estensione variabile da 6 a 200kb ed è diagnosticabile tramite il test delezione/duplicazione (MLPA). Nella maggior parte dei casi, tuttavia, gli IDs consistono in modificazioni epigenetiche verificatesi durante l'oogenesi o nelle fasi iniziali dell'embriogenesi e che non sono identificabili tramite le tecniche di diagnostica di routine. La presenza di questi tipi di IDs può quindi essere solamente ipotizzata allorquando tutte le altre cause siano state escluse.
4) MUTAZIONI PUNTIFORMI O DELEZIONI PARZIALI O TOTALI DEL GENE UBE3A: queste mutazioni sono riscontrabili nell'11% circa dei pazienti. Nota bene: le mutazioni del gene UBE3A NON sono associate ad un'alterazione dello stato di metilazione.
Oltre alle quattro cause sopra elencate, si presume ve ne siano altre non ancora identificate, poiché circa l'11% dei pazienti con sindrome di Angelman non risulta essere portatore di nessuna delle mutazioni sopra descritte. Poiché la conferma genetica è NECESSARIA alla diagnosi finale di sindrome di Angelman, l'assenza di una delle cause note lascia spazio anche alla diagnosi clinica alternativa (cioè all'ipotesi che il paziente possa essere affetto da una sindrome diversa).
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